Aliskiren

ALISKIREN

Fig 1: Estructura del Aliskiren. Imagen obtenida de Aliskiren del autor Morris J. Brown, FMedSci.

El Aliskiren es el primer medicamento oral en una nueva clase de drogas antihipertensivas conocida como inhibidor directo de la renina. Aprobado por la FDA en 2007 en presentaciones de 150 y 300mg los cuales reducen la tensión sistólica 12–16 Mm/Hg y tensión diastólica 2–12 Mm/Hg. Es efectivo como monoterapia o combinado con otros fármacos, de los cuales, con el Amlodipino muestra una disminución más apreciable de la presión arterial que en combinación con Tiazidas.1, 14 Tiene un papel importante en el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona en el tratamiento de la hipertensión arterial sistémica, falla cardiaca, enfermedad renal diabética y sobre el proceso aterosclerótico. La eficacia es semejante o mejor que dosis estándar de Enalapril, Losartan o Hidroclorotiazida. Es también una opción para esos pacientes que tienen contraindicaciones o intolerabilidad a otros agentes antihipertensivos, incluso la tos seca inducida por IECAS.7

Aproximadamente el 70% de hipertensión esencial está asociada con niveles elevados de renina. El Aliskiren es un inhibidor poderoso y sumamente especifico de renina, con una vida media de 40 horas, lo cual permite su administración una vez al dia, reduce la presión arterial, atenúa el daño renal en modelos animales y se encuentran en fase II para el tratamiento en hipertensión severa.22

Según las pautas del Comité Nacional en la Prevención, en el Descubrimiento, Evaluación, y Tratamiento de la Hipertensión recomiendan que el fármaco de primera línea para tratar este padecimiento sea con un diurético tiazídico, pero no proporciona guía específica para obesos. Se ha demostrado que el SRAA es activado en asociación con la obesidad. Para esto el investigador Jens Jordan prueba la hipótesis que el Aliskiren podría proporcionar añadidura en pacientes hipertensos obesos. Su estudio demostró que el tratamiento con Aliskiren en combinación con la Hidroclorotiazida es sumamente efectiva y es bien tolerada en los pacientes obesos con hipertensión.11

Farmacocinética: Alcanza su concentración máxima aproximadamente de 1-3 horas después de su administración oral y la concentración es estable después de una semana de tratamiento. Posee un tiempo de vida media de 24-36 horas y ¼ parte del Aliskiren es eliminado por la orina sin modificacion.11 La absorción es disminuida cuando se administra junto con alimentos ricos en grasas. Es metabolizado en su mayoría por vía hepática mediante la isoenzima CYP3A4 por lo que no hay interacción marcada con warfarina, cimetidina, lovastatina, celecoxib, o con atenolol.1 Es eliminado por vía renal. No necesita adecuarse la dosis en situaciones de disfunción renal o hepática. El efecto de Aliskiren puede durar alrededor de 2 semanas de retirado el fármaco.2

Farmacodinamia: actúa sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Es sumamente especifico para inhibir la liberación de renina a nivel de las células yuxtaglomerulares aun cuando el Aliskiren ya no esté en la sangre.2 y por lo tanto, limita la conversión de angiotensinogeno a angiotensina I.1 A pesar de que el Aliskiren ocasiona un incremento más marcado de la acumulación de renina, no existe evidencia alguna de que éste ocasione hipertensión paradójica.5 La combinación de Aliskiren con un IECA y un ARAII tiene un mejor efecto que en monoterapia.3

Efectos adversos: En comparación con los placebos, el Aliskiren solo produjo diarrea y reflujo gastroesofágico cuando la dosis fue aumentada a 600mg teniendo en cuenta que la dosis ideal corresponde a la administración de 150 mg y la máxima aprobada corresponde a 300mg. Puede ocasionar angioedema comparado con el que se produce por el consumo de IECAS y es necesario retirar el fármaco. Puede causar rash, aumento de las concentraciones de ácido urico. Al suspender el fármaco se disparan los niveles de renina en el plasma. Tiene una baja incidencia en eventos de hiperkalemia pero puede hacer sinergia con IECAs o ahorradores de potasio y alterar los niveles de éste, solo se requiere monitorizar.11, 7

Indicaciones: Está aprobado para tratamiento en la hipertensión, insuficiencia cardiaca, en la glomeruloesclerosis diabética y en la enfermedad aterosclerosis ya sea en monoterapia como en combinación, no es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática o renal.7, 10

Contraindicaciones: Son similares a las de los IECAS o ARAII. El Aliskiren está contraindicado en el embarazo, angioedema, es probable que ocurra hipotensión ó hiperkalemia en combinación con un IECA o ARAII.7 aun no se conoce si el fármaco puede excretarse por leche materna, por lo tanto no se debe administrar sino hasta demostrar que es inocuo en este caso. El Aliskiren no se ha probado en infantes, por consiguiente no se utiliza en menores de 18 años.18

Interacciones medicamentosas: Las siguientes interacciones están basadas a que el Aliskiren es metabolizado por la CYP 450 3A4. El Irbesartan y Atorvastatina reducen el metabolismo del Aliskiren hasta en un 50%. El Ketoconazol llega a aumentar hasta en 80% los niveles plasmáticos de Aliskiren. La administración de Ciclosporina junto con el Aliskiren aumentan las concentraciones plasmáticas de éste de 2.5 a 5 dependiendo la dosis de ciclosporina que se administre (200 y 600 mg). La administración del Verapamil puede duplicar las concentraciones plasmáticas de Aliskiren. Las drogas que carecen de efectos clínicos significativos en coadministración de Aliskiren son: Lovastatina, Atenolol, Warfarina, Furosemida, Digoxina, Celecoxib, Hidroclorotiazida, Ramipril, Valsartan, Metfoemina y Amlodipino.

FIG 2. Imagen obtenida de Aliskiren del autor Morris J. Brown, FMedSci.

FIG 3. Imagen obtenida de Aliskiren del autor Morris J. Brown, FMedSci.

Figura 2 y 3 nos muestran las vías del SRAA y los sitios de acción de las principales clases de fármacos antihipertensivos.

Beneficios del Aliskiren en comparación con los IECAS y ARAII

Beneficios a nivel renal.

Estudios según Yi-Fei Dong afirman que el Aliskiren tiene efectos protectores en la nefropatía diabética entre los cuales, evita el progreso del daño, hipertrofia glomerular y del epitelio tubular además del desarrollo de microalbuminuria y acumulación de matriz extracelular en el espacio mesangial evitando así la glomeruloesclerosis. Para estos efectos el Aliskiren se puede administrar en monoterapia ó combinarse con un IECA o un ARAII los cuales tienen efectos sinérgicos con éste.3

Beneficios a nivel vascular.

El Aliskiren funciona como protector endotelial, favoreciendo la eliminación de la placa ateromatosa debido a que aumenta los niveles vasculares de superóxido y peroxidonitrito. Para este fin, el Aliskiren en combinación con un ARAII tiene efecto sinérgico para aumentar los niveles de NO.16,17

Fig. 4: Cambios ateroscleróticos de los vasos sanguíneos y la protección que ofrecen el Aliskiren, Valsartan y combinados. Imagen obtenida de Renin Inhibitor Aliskiren Improves Impaired Nitric Oxide Bioavailability and Protects Against Atherosclerotic Changes.

Beneficios a nivel cardiaco.

Aliskiren mas Valsartan contra daño cardiaco y renal: mostro actividad contra la remodelación cardiaca y evito la proteinuria, inflamación renal y glomeruloesclerosis. Eventos asociados al incremento del NO en estos tejidos. La combinación de Aliskiren y Valsartan parece ser una estrategia terapéutica prometedora para la herida hipertensa de órgano.4

Aliskiren reduce la tensión arterial y suprime la renina plasmática en combinación con Tiazidas, con un IECA o con un ARAII. En un estudio realizado por John Barthon los resultados sugieren que inhibición de renina con Aliskiren en combinaciones con otros antihipertensivos aumenta la supresión del SRAA, mejora control de 24 horas de tensión, y últimamente puede proporcionar mejor protección a los órganos afectados.6

Estudios del investigador Scott D Solomon confirman que el Aliskiren es tan efectivo como el Losartan para evitar la hipertrofia ventricular izquierda. Menciona que la combinación de estos 2 fármacos no obtuvo una diferencia considerable de lo que se muestra solo en monoterapia, esto sugiere que el Aliskiren es tan efectivo como un ARAII para atenuar el daño al miocardio.12

ALMACENAMIENTO DE LA RENINA Y SU INTERACCION CON EL ALISKIREN

Desafortunadamente las células JG disminuyen su capacidad para almacenar renina. 2 sin embargo los mastocitos tienen la capacidad de almacenar prorrenina y liberarla como renina de una manera regulada. Mastocitos que fueron incubados con Aliskiren fueron capaces de sintetizar renina, después se sacaron de dicho medio y se ubicaron en otro medio, ahora en presencia de fosfocolina en el cual se observo que los mastocitos aguardaba en prorrenina y renina y la fosfocolina duplico la liberación de renina de estas. Por lo tanto el Aliskiren favorece la acumulación de gránulos de renina. Esto explica, en parte, la subida de renina.2 También puede ser un artefacto, porque inhibidores de renin "activan" al precursor de renina, prorrenina.

Los IECAS, ARAII y los diuréticos ocasionan elevación de las concentraciones plasmáticas de renina, pero los niveles verdaderamente altos de esta enzima se han reportado con el Aliskiren, esta teoría sugiere que al retirar el fármaco se pudiera generar una elevación importante de la TA esto esta contradicho por un estudio que

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