Ancioliticos

3. Ansiolíticos: definición y objetivos Fármaco ansiolítico es aquel que alivia o suprime el síntoma de ansiedad, sin producir sedación o sueño. Existe una clara tendencia a considerar el efecto ansiolí- tico como el primer paso de una línea continua de efectos progresivos: el de los ansiolíticos-sedantes-hipnóticos. Según ello, dosis crecientes de cualquiera de los componentes producirán sedación, sueño, anestesia, coma y muerte. Este concepto se fundamenta en la realidad im- 454 Farmacología humana Haz cingulado BO CC Fórnix ET EM HAB TA BD HIP CM Hipocampo Presubículo Circunvolución hipocámpica Aferencias somáticas y viscerales GC G HPM IP Septo AM BD Fig. 26-1. Esquema del cerebro límbico. AM: amígdala; BD: banda diagonal de Broca; BO: bulbo olfatorio; CC: cuerpo calloso; CM: cuerpo mamilar; EM: estría medial; ET: estría terminal; G: núcleo de Gudden; GC: sustancia gris central; HAB: habénula; HIP: hipotálamo; HPM: haz prosencefálico medial; IP: núcleo interpeduncular; TA: tálamo anterior. (Adaptado de Kuhar, 1986.)puesta por el desarrollo histórico de los fármacos: barbitúricos, meprobamato y benzodiazepinas. Pero es posible que haya que rectificarlo a medida que se conocen mejor las estructuras nerviosas responsables de cada uno de esos efectos, la especificidad creciente de los nuevos fármacos y los mecanismos moleculares que fundamentan dichas acciones, como se verá a lo largo de este capí- tulo y el siguiente. Con los barbitúricos era difícil diferenciar en la práctica la acción ansiolítica de la sedante e hipnótica. El meprobamato significó un avance en la diferenciación entre ansiólisis y sedación. Las benzodiazepinas se acercaron al ansiolítico ideal porque, aunque a dosis elevadas producen sedación y sueño, es posible manejarlas con mayor eficacia y menor riesgo. Recientemente, la introducción de ansiolíticos no benzodiazepínicos, como la buspirona, cuyo mecanismo de acción no está relacionado con la transmisión GABA y que carecen de acciones sedante, anticonvulsionante y relajante muscular, ha supuesto un nuevo paso hacia delante en la definición de la acción ansiolítica. Además, el análisis de la acción molecular de los fármacos ansiolíticos está contribuyendo a revelar las anomalías neuroquímicas que acompañan los diversos cuadros de ansiedad y a conseguir su normalización o ajuste mediante moléculas farmacológicas. Lo que antecede no excluye, en modo alguno, el inmenso valor de otras formas de terapéutica no farmacológica para afrontar el tratamiento de las diversas formas de neurosis, cursen o no con ansiedad como síntoma predominante. Más aún, debe prevalecer el criterio de que el fármaco ansiolítico es sólo un complemento y no el protagonista de la terapia ansiolítica (v. II, 7.1). 4. Clasificación de los ansiolíticos Desde un punto de vista funcional, los ansiolíticos se clasificaron de la siguiente manera: a) Los que producen, además, un efecto sedantehipnótico: benzodiazepinas, barbitúricos y meprobamato. b) Los agonistas parciales de los receptores 5-HT1A: las azaspirodecanodionas buspirona, ipsapirona y gepirona. c) Los que producen, además, un bloqueo de algún componente vegetativo: antihistamínicos, neurolépticos, antidepresivos y bloqueantes b-adrenérgicos. II. BENZODIAZEPINAS Y DERIVADOS 1. Características químicas El núcleo común es el anillo benzodiazepinico (figura 26-2). La mayoría posee los N del anillo benzodiazepínico en posición 1 y 4, pero algunas los tienen en posición 1 y 5, como el clobazam. Todas poseen un radical en posición 7, generalmente Cl – (diazepam, flurazepam y oxazepam, temazepam, etc.) o NO2 (nitrazepam, flunitrazepam y clonazepam). En posición 1, algunas incluyen un radical metilo (diazepam y temazepam); con frecuencia existe un grupo carbonilo en posición 2. Pueden estar hidroxiladas en posición 3 (oxazepam y lorazepam). Mediante la introducción de anillos adicionales se han obtenido series derivadas como las triazolobenzodiazepinas (alprazolam). Las diversas sustituciones provocan cambios en el espectro farmacológico relativo, en la potencia farmacológica con que ejercen un efecto determinado y en las propiedades farmacocinéticas, que influyen de manera decisiva en la distribución del producto y en la duración de su efecto. 2. Acciones farmacológicas La mayor parte de las benzodiazepinas producen ansiólisis, sedación, hipnosis, efectos anticonvulsivantes y miorrelajación central. Las diferencias entre ellas no son sustanciales, pero a la vista de su eficacia relativa para algunos de estos efectos y de sus propiedades cinéticas, algunas pueden tener una indicación más clara en una determinada circunstancia clínica. De todos modos, el excesivo número de productos existentes en el mercado invita a exagerar propiedades y extremar conveniencias clí- nicas con fines meramente publicitarios. 2.1. Acción ansiolítica En personas sanas y a dosis terapéuticas, no alteran la realización de ejercicios físicos o mentales, pero a dosis mayores y en función del ambiente y del producto em- 26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 455 N N CH3 I O CI 7 2 3 4 5 1 6 9 8 Diazepam (1,4-benzodiazepina) N N N CH3 F 7 2 3 4 5 1 6 9 8 II O O II –C–OC2H5 Flumazenilo N N N N–(CH2)4–N O O Buspirona Fig. 26-2. Fórmulas químicas de algunos ansiolíticos y antagonistas.pleado causan sopor, letargia, sueño, ataxia y debilidad muscular. En los pacientes con ansiedad alivian tanto la tensión subjetiva como los síntomas objetivos: sudor, taquicardia, molestias digestivas, etc.; su acción puede manifestarse de forma profiláctica o curativa. En ciertas personas, a la vez que alivian la ansiedad, pueden aumentar los signos objetivos de irritabilidad y hostilidad. Aunque las benzodiazepinas son útiles en los estados de ansiedad generalizada, son mucho menos eficaces en los trastornos de pánico y completamente ineficaces en los trastornos fóbicos, así como en la ansiedad de tipo no neurótico (depresión y esquizofrenia). En contraste, el alprazolam ha mostrado eficacia en los trastornos de pánico y en las formas depresivas de ansiedad. 2.2. Mecanismos y sitios de la acción ansiolítica Los estudios experimentales que analizan la actividad de los ansiolíticos sobre la conducta en animales demuestran de manera constante la capacidad de las benzodiazepinas para liberar una respuesta que previamente había sido suprimida mediante la presentación de un estímulo desagradable (castigo). Esto se consigue estableciendo inicialmente una respuesta frente a un premio (comida) e introduciendo después de forma perió- dica, pero imprevisible, un estímulo aversivo junto con el premio; esto desencadena un estado de conflicto que genera ansiedad y hace que el animal evite o retrase la respuesta al premio. Las benzodiazepinas restablecen la prontitud de esta respuesta, sin afectar la actividad motora o el estado de vigilia o atención del animal. Los estudios electrofarmacológicos demuestran que la región más sensible a la acción de las benzodiazepinas es el sistema límbico y, dentro de él, el hipocampo y la amígdala. Deprimen tanto la actividad neuronal basal como su capacidad de respuesta frente a la estimulación eléctrica. Esta acción se diferencia de la ejercida por barbitúricos y otros hipnóticos, los cuales ejercen su acción más generalizada en la formación reticular. Dado el papel que el hipocampo, el septo y la amígdala desempeñan en la ansiedad (v. I, 2), se puede relacionar la actividad ansiolítica con la acción depresora ejercida selectivamente a este nivel. Como se verá más adelante (v. II, 3), tal acción farmacológica se debe a su capacidad de incrementar la actividad inhibidora del GABA, ya sea directamente sobre el cerebro límbico o bien indirectamente inhibiendo la actividad serotonérgica de los núcleos del rafe que proyectan hacia la amígdala y el hipocampo. 2.3. Acción miorrelajante El diazepam y otras benzodiazepinas producen relajación de la musculatura esquelética en estados distónicos, discinéticos, hipertónicos y espásticos (v. cap. 30). La acción miorrelajante se ejerce sobre el SNC (no en la placa motriz ni en el músculo) a varios niveles: a) en la propia médula espinal, donde facilita fenómenos de inhibición presináptica; b) en la formación reticular activadora descendente del tronco del encéfalo; c) en los ganglios basales, y d) en el cerebelo. En la práctica, la acción miorrelajante se observa con dosis que también producen sedación, lo que puede limitar su utilidad. 2.4. Acción anticonvulsivante y antiepiléptica Ejercen una acción anticonvulsivante generalizada que se aprecia tanto frente a convulsiones provocadas por agentes tóxicos (toxinas bacterianas y fármacos proconvulsivantes tipo cardiazol), como en las convulsiones febriles, el síndrome de abstinencia a alcohol y barbitú- ricos. Algunas son eficaces en determinados tipos de epilepsia, concretamente en las ausencias y para revertir el status epiléptico (v. cap. 29). La acción anticonvulsivante requiere por lo general altas concentraciones cerebrales; su eficacia es similar a la de los barbitúricos, pero al tener las benzodiazepinas un índice terapéutico más favorable, su empleo es más seguro. 2.5. Acción hipnótica Es ampliamente analizada en el capítulo siguiente. 2.6. Otras acciones Las dosis terapéuticas, incluidas las que se administran por vía IV en anestesia, no afectan el aparato circulatorio en personas sanas, pero en pacientes cardíacos pueden producir hipotensión y reducción del gasto cardíaco. Dosis altas llegan a deprimir ligeramente el centro respiratorio y en administración IV rápida pueden provocar depresión respiratoria aguda y apnea; sin embargo, a dosis equiactivas, las benzodiazepinas causan mucha menor depresión respiratoria que los barbitúricos y otros sedantes.

Las benzodiazepinas

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