Atereosclerosis

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ATEROESCLEROSIS

Patogenia de la ateroesclerosis: introducción

La ateroesclerosis es la primera causa de muerte e incapacidad en el mundo desarrollado. A pesar de la familiaridad con este proceso, todavía no se conocen ni comprenden bien algunas de sus características esenciales. Son muchos los factores de riesgo de tipo general o sistémico que favorecen su desarrollo, pero la enfermedad afecta preferentemente a determinados territorios de la circulación y produce manifestaciones clínicas singulares que dependen del lecho vascular afectado. La ateroesclerosis coronaria suele causar infarto de miocardio (cap. 228) y angina de pecho (cap. 226). La ateroesclerosis del sistema nervioso central se asocia sobre todo a isquemia cerebral transitoria e ictus (cap. 349). En la circulación periférica, la ateroesclerosis puede desencadenar claudicación intermitente y gangrena, y poner en peligro la viabilidad del miembro afectado.

La afección del territorio esplácnico es causa de isquemia mesentérica. La ateroesclerosis puede dañar directamente el riñón (p. ej., por estenosis de la arteria renal) y, además, el riñón constituye un asiento frecuente de enfermedad ateroembólica.

Incluso dentro de un lecho arterial dado, la ateroesclerosis suele producir una lesión focal, característica de ciertas regiones predispuestas. Así, en la circulación coronaria, la enfermedad oclusiva ateroesclerótica muestra una especial predilección por la parte proximal de la arteria descendente anterior izquierda. De igual manera, la ateroesclerosis afecta preferentemente a las porciones proximales de las arterias renales y, en el territorio cerebrovascular, a la bifurcación carotídea. Las lesiones ateroescleróticas tienden a aparecer en los puntos de ramificación arteriales, que son las zonas de flujo sanguíneo turbulento. No todas las manifestaciones de la ateroesclerosis son consecuencia de la enfermedad estenótica oclusiva y así, por ejemplo, en la aorta son frecuentes la ectasia y desarrollo de aneurismas. No se conocen por completo los mecanismos que explican esta distribución anatómica discontinua de la ateroesclerosis.

La ateroesclerosis se desarrolla de manera intermitente, no sólo en el espacio como se ha señalado, sino también en el tiempo. En el hombre, la aterogénesis es un proceso que generalmente se extiende a lo largo de muchos años, en general varios decenios. Sin embargo, es probable que el crecimiento de las placas ateroescleróticas sea discontinuo en lugar de lineal, con períodos de inactividad relativa interrumpidos por episodios de rápida evolución. Después de una fase "asintomática" habitualmente prolongada, la ateroesclerosis puede hacerse manifiesta. Sus expresiones clínicas pueden ser de naturaleza crónica, como sucede en la angina de pecho estable asociada al esfuerzo o en la claudicación intermitente, previsible y reproducible; otras veces, en cambio, provoca episodios clínicos agudos mucho más graves, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte súbita de origen cardíaco, que constituyen la primera manifestación de la enfermedad. Algunas personas jamás sufren manifestaciones clínicas de la enfermedad arterial, aunque su estudio necroscópico revele una ateroesclerosis difusa y generalizada.

Inicio de la ateroesclerosis

Formación de la estría grasa

La consideración integral de los resultados obtenidos en experimentación en animales y en estudios sobre la ateroesclerosis humana indica que la lesión inicial de la enfermedad es la "estría grasa". La formación de estas primeras lesiones parece deberse a la acumulación localizada de lipoproteínas en ciertas regiones de la capa íntima arterial. La acumulación de las partículas lipoproteínicas en la capa íntima arterial durante la primera fase de la aterogénesis no se debe tan sólo a una mayor permeabilidad o "goteras" del endotelio suprayacente (fig. 224- 1). Más bien sería su unión a los componentes de la matriz extracelular, que facilitarían su permanencia en la pared arterial, la que favorecería el depósito de las lipoproteínas en la íntima arterial. Las lipoproteínas que se acumulan en el espacio extracelular de la capa íntima arterial a menudo se acompañan de moléculas de proteoglucanos de la matriz extracelular arterial, acción recíproca que facilita la retención de partículas de lipoproteínas al captarlas y obstaculizar su salida de la capa íntima.

Corte transversal de una arteria que muestra los pasos en la formación del ateroma, de izquierda a derecha. Elcuadro superior exhibe un detalle del área marcada en la parte inferior. La capa endotelial que cubre a la íntima tiene contacto con la sangre. La hipercolesterolemia facilita el acúmulo de partículas de LDL (esferas claras) en la capa íntima. Las partículas de lipoproteína se acompañan de componentes de la matriz extracelular, principalmente proteoglucanos. El secuestro dentro de la capa íntima separa a las lipoproteínas de algunos antioxidantes plasmáticos y favorece la modificación oxidativa. Estas lipoproteínas modificadas (esferas oscuras) desencadenan la respuesta inflamatoria local que provoca una serie de señales para que prosigan los pasos en la formación de lesiones. La expresión acentuada de varias moléculas de adherencia para leucocitos recluta monocitos hasta el sitio donde se origina la lesión arterial.

Una vez que son adherentes, algunos leucocitos emigran hasta la capa íntima. Este desplazamiento dirigido de los leucocitos quizá depende de una serie de factores quimiotácticos que incluyen a las lipoproteínas modificadas y citocinas quimiotácticas ilustradas por las esferas más pequeñas, como la proteína 1 quimiotáctica de macrófago producida por las células de la pared vascular en respuesta a las lipoproteínas modificadas. Los leucocitos en la estría grasa en evolución se dividen y muestran una expresión acentuada de receptores para lipoproteínas modificadas (receptores "fagocíticos"). Estos mononucleares fagocitan lípidos y se convierten en células espumosas, representadas por un citoplasma lleno de gotas de lípido. Conforme la estría grasa evoluciona hasta formar una lesión ateroesclerótica más complicada, las células del músculo liso viajan desde la capa media (fondo del cuadro inferior) a través de la membrana elástica interna (línea ondulada continua) y se acumulan dentro de la capa íntima en expansión donde forman una matriz extracelular que constituye la base de la lesión avanzada (cuadro inferior, lado derecho).

Las partículas lipoproteínicas del espacio extracelular de la íntima, sobre todo aquéllas que se unen a las macromoléculas de la matriz, podrían experimentar también modificaciones químicas. Cada vez se conoce mejor la importancia patogénica de estos cambios en la aterogénesis. Se está prestando una atención especial a dos tipos de alteraciones que guardan relación con los factores de riesgo de aterogénesis: la oxidación y la glucosilación no enzimática.

Oxidación de las lipoproteínas

Las lipoproteínas secuestradas dentro del espacio extracelular de la íntima, a salvo de los antioxidantes del plasma, podrían ser muy sensibles a la modificación oxidativa. Las lipoproteínas de baja densidad (low-density lipoproteins, LDL) oxidadas no son homogéneas sino que, en realidad, forman una mezcla variable y mal definida. Las moléculas lipídicas y proteínicas de estas partículas podrían participar en los procesos de oxidación. Las modificaciones de los lípidos incluirían la formación de hidroperóxidos, lisofosfolípidos, oxiesteroles y productos aldehídicos de la degradación de los ácidos grasos. Las modificaciones de la apoproteína consisten en roturas del esqueleto peptídico y derivación de algunos aminoácidos. Una modificación reconocida recientemente podría ser consecuencia de la producción local de ácido hipocloroso por las células inflamatorias de la placa, con la consiguiente aparición de radicales clorados como los radicales clorotirosilo. Se dispone de indicios más que considerables de que estas sustancias químicas están presentes en las lesiones ateroescleróticas.

Glucosilación no enzimática

Es probable que en los pacientes diabéticos con hiperglucemia mantenida se produzca glucosilación no enzimática de las apolipoproteínas y de otras proteínas arteriales que alteraría su función y aceleraría la aparición de la aterogénesis. Numerosos trabajos experimentales indican que tanto las lipoproteínas sometidas a modificación oxidativa como las glucosiladas, o sus componentes, podrían contribuir a muchos de los acontecimientos celulares posteriores en el desarrollo de la lesión.

Reclutamiento de leucocitos

Tras la acumulación de lípidos extracelulares, el segundo paso en la formación de la estría grasa (fig. 224-1) es el reclutamiento de los leucocitos. Los principales leucocitos hallados en un ateroma en fase de desarrollo son las células de la estirpe mononuclear: monocitos y linfocitos. Posiblemente, en el reclutamiento de los leucocitos hacia la estría grasa naciente intervienen una serie de moléculas de adherencia o receptores para ellos que se expresan en la superficie de las células del endotelio arterial. Los componentes de las LDL modificadas por medio de oxidación aumentan la expresión de las moléculas de adherencia leucocítica. Este ejemplo ilustra la manera como el acúmulo de lipoproteínas en la capa íntima vincula al reclutamiento

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