Cistinuria

INTRODUCCIÓN

Los aminoácidos son de suma importancia para un sin fin de procesos metabólicos, regulatorios y de síntesis de proteínas en el ser humano. Los transportadores de aminoácidos ubicados en las membranas celulares de distintos tejidos son proteínas transporte que mantienen en constante equilibrio la entrada y salida de estos al interior de la célula.

Existen distintas enfermedades hereditarias que se manifiestan con un defecto en el transporte de estos aminoácidos. Todas estas son aminoacidurias ya que el defecto en el transporte afecta la reabsorción tubular de aminoácidos y según el tipo de transportador afectado se da una hiperexcreción de diferentes tipos de aminoácidos.

En el caso de la cistinuria es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, caracterizada por un defecto en el transporte trans-epitelial de aminoácidos dibásicos como ornitina, lisina, arginina y cistina que afecta a su reabsorción en el túbulo renal y tracto gastrointestinal resultando en un aumento de la excreción urinaria de estos.

La primera descripción de la enfermedad se realizó en el año 1810 por Wollaston quien analizó dos cálculos diferentes a los conocidos hasta ese momento.

Poco tiempo después en 1824, Stromeyer logro identificar en la orina de pacientes afectados los típicos cristales de cistina que hasta el día de hoy han servido para el diagnóstico de la enfermedad. Sin embargo no fue hasta el año 1947 cuando se comprobó que estaba asociada a una excreción urinaria excesiva de aminoácidos dibásicos principalmente de cistina. La hipótesis de que era causada por un defecto en el transporte de absorción renal e intestinal de estos aminoácidos fue formulada por Dent y Rose en el año 1951. Unos años más tarde se logró la primera descripción del patrón hereditario de esta enfermedad realizado por Harris el cual hasta la actualidad confirma que la alteración básica radica en un defecto hereditario en el transporte de membrana en el túbulo renal y en la mucosa intestinal para los aminoácidos dibásicos

Este defecto se expresa clínicamente mediante la formación de cálculos de cistina al ser precipitada debido a la baja solubilidad a pH ácido de este aminoácido. Al ser una enfermedad hereditaria la tendencia a la formación de cálculos y llegar a una litiasis urinaria permanece a la lo largo de la vida de los pacientes.

COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LA CISTINA

La cistina es un aminoácido dibásico que se forma a partir de la oxidación de dos moléculas de cisteína (Imagen 1), siendo un compuesto altamente insoluble. Al no poder reabsorberse a nivel renal por defecto en su transportador precipita a PH ácido en los conductos, ocasionando la aparición de cálculos de cistina.

El organismo puede obtenerla a partir de la metionina presentes en la dieta, tratándose de un aminoácido no esencial.

I.

ASPECTOS CLÍNICOS

CLÍNICA

La hiperexcreción de aminoácidos dibásicos cistina, lisina, ornitina y arginina, es de importancia clínica debido a su insolubilidad sobre todo a PH ácidos.

El problema de transporte trans-epitelial de cistina y de aminoácidos dibásicos que padecen estos pacientes impide su reabsorción en el lumen del túbulo renal durante su paso por la nefrona. Al llegar al túbulo colector, donde se acidifica la orina se excede el límite de solubilidad, ocasionando que esta precipite formando cristales hexagonales de color amarillo- marrón si están compuestos exclusivamente de cistina. Estos cristales de tamaño y morfología variable (generalmente redondeados) a veces adquieren tamaños desproporcionados, son radiopacos y en ocasiones al infectarse se recubren de una capa de calcio, fosfocarbonato o fosfato amónico-magnésico.

La única consecuencia clínica son los cálculos formados por estos aminoácidos dando origen a una litiasis renal.

La nefrolitiasis puede estar influenciada por diversos factores ambientales y genéticos, aunque entre el 30 y el 50% de los pacientes presentan el primer cálculo en la primera década de la vida (Goodyer et al., 1998; Stephens, 1989). Los cálculos de cistina constituyen tan sólo un 1-3% de las urolitiasis en adultos y representan alrededor de un 6-8% de las que se dan en la infancia, pero el principal problema es que la formación de estos cálculos es recurrente.

La presentación clásica de la enfermedad: es Hematuria micro o macroscópica, cólico nefrítico (con o sin expulsión del cálculo y dolor lumbar acompañado de una sensibilidad en los flancos. A las molestias físicas que padecen los pacientes, hay que sumar el riesgo de infección, obstrucción y hasta incluso insuficiencia renal debida a la continua formación de cálculos.

El debut de la sintomatología litiásica puede observarse, indistintamente, en la primera década de la vida (25-30%), adolescencia (25-30 %) o en los adultos, aunque de mayor frecuencia se sitúa en la tercera década de la vida. Afecta por igual a ambos sexos, sin embargo en hombres debido a su anatomía suele ser más complicada. La edad de presentación de la litiasis parece depender del tipo de cistinuria (Levy FL, Adams-Huet B, Pak CY. Ambulatory evaluation of nephrolitiasis: an update of 1980 protocol. Am J Med 1995) y es particularmente recidivante debido a su carácter genético.

La infección urinaria, la hipertensión arterial y la insuficiencia renal pueden ser las primeras causas por la que los pacientes cistinúricos requieren atención médica

TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS

A nivel intestinal y renal, la reabsorción epitelial de aminoácidos a través de la membrana apical es llevada a cabo por distintos sistemas de transporte (BARON et al., 1956).

Los sistemas bo,+ y y+L en la membrana apical y basolateral, respectivamente, permiten el paso de los aminoácidos básicos desde el lumen tubular hacia la sangre. El sistema bo,+ permite la entrada de cistina y aminoácidos básicos hacia el interior de la célula. La cistina es reducida a cisteína de forma acoplada con la oxidación de glutatión, ésta abandona la célula a través del sistema L, el cual intercambia aminoácidos neutros, localizado en la membrana basolateral, formado por el heterodímero 4F2hc/LAT-2 (Pineda et al., 1999). Se ha demostrado que la dirección de este intercambio favorece la salida neta de cisteína y la entrada neta de alanina, serina o treonina (Fernandez et al., 2003). Un transportador equilibrador (T) permite la salida de estos aminoácidos a favor de gradiente, asegurando un flujo neto de aminoácidos neutros hacia la sangre. El potencial de membrana y el gradiente electroquímico de Na+ es mantenido por la bomba Na+/K+ ATPasa, que también encontramos en la membrana basolateral. En esta membrana el sistema y+L permite la salida de aminoácidos básicos en intercambio con aminoácidos neutros y Na+, superando así, con un transporte electroneutro, la barrera que supone el potencial de membrana, contrario a la salida de cargas positivas.

DEFECTO EN EL TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS EN LA CISTINURIA

Dent y Rose en el año 1951 describieron que los enfermos de cistinuria presentaban una hiperexcreción de cistina y aminoácidos básicos debido a el defecto en el transporte de reabsorción intestinal de estos aminoácidos.

El defecto congénito se ubica en un transportador localizado en el borde del cepillo apical de las células del túbulo recto proximal (segmento S3) y en los enterocitos intestinales el cual forma parte de los transportadores llamados HAT Heteromeric Aminoacid Transporter (transportador de aminoácidos heterodimérico

El transportador en la cistinuria se conoce como b0,+ el cual está formado por dos proteínas:

- Cadena pesada o rBAT codificada por el gen SLC3A1 (SLC de solute carrier): es una glicoproteína transmembrana de un solo paso tipo II con un gran dominio extracelular.

- Cadena ligera denominada b0,+AT codificada por el gen SLC7A9: es una proteína no-glicosilada transmembrana multipaso tipo I con 12 dominios transmembrana.

(Ambas proteínas se unen entre sí por un puente disulfuro.}9

En el heterodímero es la cadena ligera la que interviene realmente en el transporte de aminoácidos. El sistema tiene baja especificidad y alta afinidad (Km pequeña) comparado con otros sistemas de transporte de aminoácidos, intercambia cistina y aminoácidos dibásicos extracelulares por aminoácidos neutros intracelulares con una estequiometría

TIPOS DE CISTINURIA

Con el pasar de los años y las investigaciones el Consorcio Internacional de Cistinuria (ICC) gracias al conocimiento de los genes implicados propuso una clasificación, aceptada y reconocida, que correlaciona el fenotipo-genotipo, siendo la empleada mayormente en la actualidad (Matoo A, Goldfarb DS. 2008) (Dello Strologo L. et al 2002)

1. Cistinuria Tipo A: generada por

a. Mutaciones homocigotas en ambos alelos del gen SLC3A1 que codifica la cadena pesada.

b. Los pacientes heterocigotos muestran un patrón de excreción urinaria de aminoácidos dentro de la normalidad.

c. Es la más frecuente, presentando el 60% del total de casos reportados

d. Fenotipo más severo.

e. Mayor riesgo litogénico.

f. Aparición a edad más temprana (Rousaud F, Palacin M, Nunes V. 2003)

2. Cistinuria Tipo B:

a. De genética heterocigota incompleta causada por una mutación en el gen SLC7A9 que codifica la cadena ligera.

b. Individuos homocigotos, y los portadores heterocigotos de un alelo mutado presentan fenotípicamente la formación de cálculos.

c. De menor

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