Glucocorticoides

GLUCOCORTICOIDES

Desde la identificación de la primera molécula con actividad glucocorticoidea en 19372 hasta nuestros días, han sido numerosas las aplicaciones farmacológicas y las mejoras químicas de estos compuestos. Desde los años cincuenta se conocen sus propiedades antiinflamatorias, inicialmente observadas en la artritis reumatoide. Sin embargo, no ha sido hasta recientemente que hemos avanzado en el conocimiento del mecanismo molecular de acción de estos fármacos gracias al desarrollo de nuevas técnicas de biología molecular.

Las enfermedades mencionadas se caracterizan por una expresión aumentada de múltiples proteínas que están implicadas en complejas cascadas inflamatorias. Estas proteínas incluyen citocinas, quimiocinas, enzimas que producen mediadores inflamatorios, receptores de mediadores inflamatorios y moléculas de adhesión. El aumento de la expresión de estas proteínas inflamatorias es el resultado de una mayor transcripción de genes inflamatorios, genes que las células afectadas no expresan normalmente, pero que se expresan en los procesos inflamatorios de una forma específica para cada célula3. Un mejor conocimiento del mecanismo de acción de estos fármacos ayuda a hacer un uso más racional de ellos y a favorecer el desarrollo de nuevos compuestos con efectos específicos.

Glucocorticoides: estructura y funciones

La mayor parte de la actividad glucocorticoidea está relacionada con la molécula de cortisol (o hidrocortisona). El uso de la cortisona en el tratamiento de la artritis reumatoide le valió a Hensch el Premio Nobel de Medicina en 1950. En ese mismo año empezó a emplearse la cortisona en el tratamiento del asma. Actualmente disponemos de diversas moléculas de GC para uso clínico, la mayoría de origen sintético, con estructuras químicas basadas en los corticoides naturales en las que se introducen cambios dirigidos a optimizar su potencia antiinflamatoria local, a menudo a través de incrementos en su liposolubilidad, lo que favorece su penetración en los tejidos, y, por otro lado, a reducir la bioviabilidad sistémica y, por lo tanto, a minimizar los efectos adversos. Algunas de estas moléculas, como, por ejemplo, la budesonida, el dipropionato de beclometasona, el acetato de triamcinolona, el propionato de fluticasona, la flunisolida o el furoato de mometasona, son o han sido ampliamente usadas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias como el asma o la rinitis, y derivan principalmente de modificaciones del anillo D de la molécula de cortisol4. Además, los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de actuación de los GC, especialmente sobre la regulación de la transcripción genética, y la estructura y dominios de unión del receptor de GC han permitido diseñar nuevas estructuras moleculares de GC con propiedades disociadas, que podrían tener una gran relevancia clínica en el futuro5 y que trataremos más detenidamente en esta revisión.

Los GC son los fármacos más potentes y efectivos en la prevención y supresión de la inflamación causada por estímulos mecánicos, químicos, infecciosos e inmunológicos. La aparición de los GC inhalados revolucionó el tratamiento del asma por su eficacia y seguridad. Sin embargo, existen algunos pacientes que presentan una respuesta pobre o nula al tratamiento antiinflamatorio. Estos pacientes con "corticorresistencia" o "corticodependencia" representan una minoría de los pacientes con asma (< 5-7%), pero suponen el mayor reto por los costes sanitarios y complicaciones clínicas que representan, así como por la escasez de alternativas terapéuticas eficaces disponibles. Por otro lado, en la EPOC la utilización de los

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