INMUNOGLUBLINA.

Inmunoglobulinas

Las proteínas del plasma se pueden separar por electroforesis en varias bandas, de las cuales la γ y la β, las de menor movilidad, representan las zonas en donde se concentra la mayor parte de los Acs. Sólo unas pocas moléculas alcanzan a migrar hasta las fracciones α2 y α1. Hay características comunes a todas las Igs, y otras específicas o propias de cada clase. La característica general más importante y común a todas ellas se basa en la unión de dos cadenas pesadas (H) de 440 aminoácidos cada una, unida a su vez a dos cadenas livianas (L) de 220 aminoácidos cada una. La unión de las dos cadenas livianas a las dos pesadas forma una especie de pinza, encargada de atrapar el Ag. Esta estructura básica de dos cadenas livianas unidas a dos pesadas, que a la vez se unen entre sí, forma de presentación más común de la IgG, la IgD y la IgE. La IgM suele presentarse predominantemente en una forma pentamérica. La IgA puede circular en el plasma en forma monomérica, pero en las mucosas es secretada como un dímero. Si estudiamos individualmente cada una de estas cadenas, encontraremos algunas características individuales importantes que se relacionan con su función. La cadena liviana, pueden ser kappa o lambda, pero que al parecer no tienen diferencia biológica en su actividad. Gracias a los puentes disulfuro, forma dos asas que permiten dividirla en dos segmentos de 107 a 110 aminoácidos cada uno, llamados dominios. El primer dominio recibe el nombre de variable (VL), cuya secuencia de aminoácidos cambia de un Ac a otro, siendo idéntica en todas las moléculas de Acs destinadas a reaccionar con determinado Ag. En otras palabras, la especificidad de la molécula de Ac está dada por los segmentos variables, en los cuales la secuencia de aminoácidos es específica para cada Ac. El segundo segmento de la cadena liviana de los Acs recibe el nombre de constante (CL), debido a que la secuencia de aminoácidos es prácticamente igual en todos los Ac de una misma clase.

Cadenas pesadas:

Tienen cuatro o cinco dominios dependiendo de la clase, cuatro para las IgG, IgD e IgA y cinco para las IgM e IgE. El primero de estos de 100 a 110 aminoácidos se conoce como segmento variable (VH). La secuencia de aminoácidos en este caso es idéntica para las moléculas de Acs que deben reaccionar con un Ag específico. Los segmentos o dominios restantes tienen una secuencia de aminoácidos que es igual para todas las moléculas de una misma clase, y que se denominan CH1, CH2, CH3 y CH4.

Segmentos variables:

Tanto el VL como el VH tienen en su secuencia de aminoácidos regiones hipervariables, conocidos como CDRs (complementary determining regions) y que se intercalan con segmentos constantes. La función de los segmentos variables, como ya se dijo, es la de unirse directamente con la molécula antigénica por asociación no covalente que incluye fuerzas electrostáticas, puentes de hidrógeno e interacciones de tipo Vander Walls que representan un cambio de energía de unas seis a 17 kcal/mol. El segmento de esta unión con el Ag está representado por un nicho no polar de unas dimensiones de alrededor de 16Å x 7Å x 6Å.

Segmentos CL y CH1:

Como ya se mencionó, la secuencia de aminoácidos de estos segmentos es prácticamente idéntica para cada clase de Ig. Por lo tanto, todo Ac de los muchos existentes contra los distintos Ags tiene una secuencia de aminoácidos similar en estos segmentos que tienen la función de estabilizar las estructuras terciaria y cuaternaria

de la molécula para facilitar y hacer más estable la reacción de los segmentos variables con el Ag.

Gozne:

Representa una zona de transición en la cadena de aminoácidos, que se encuentra intercalada entre el primer segmento constante y el segundo. Está compuesta por una cadena de ocho a quince aminoácidos. Permite la movilidad de los dos primeros segmentos de la cadena pesada, a los cuales están adheridas las cadenas livianas, y facilita el que éstos puedan unirse a dos terminaciones antigénicas presentes en una bacteria o célula, pero que estén separadas en distancias variables. Gracias a esta movilidad, pueden juntarse o separarse formando una Y o una T para reaccionar con el Ag. Esta región es diferente para cada clase y subclase de Ig. El número de puentes disulfuro dentro del gozne varía en cada subclase de IgG. Son dos para la IgG1 y la IgG3, cuatro para la IgG2 y siete a 15 para la IgG4.

Segmento CH2:

Constituye el primer dominio del segmento Fc (ver más adelante) de la molécula de Ac. En él se unen lateralmente algunas cadenas de carbohidratos, y son la base de funciones biológicas importantes. A ese sitio se unen al Ac de clase IgG los primeros factores del complemento una vez que ha tenido lugar la reacción Ag-Ac.

Por otra parte, la remoción de las terminaciones de ácido siálico en las cadenas laterales de oligosacáridos situadas en este lugar, facilita la fago-citosis de Acs por las células reticuloendoteliales del hígado, haciendo posible su catabolismo. Por lo tanto, el control homeostático de las Igs parece estar controlado por este segmento.

Segmento CH3:

Cumple el papel de opsonina, gracias a que los Møs y posiblemente

los PMNs poseen un receptor especial de membrana para los extremos distales de las cadenas pesadas de las moléculas de Acs. En el caso de la IgG parece que esos receptores reaccionan directamente con el segmento CH3, lo que permite que la molécula de Ig se fije a los Møs y facilite el que estos fagociten el Ag que está unido por el otro extremo a la molécula de Ig. En la placenta, los trofoblastos tienen igualmente receptores para este segmento de la IgG, y debido a su interacción se logra el transporte activo de los Acs IgG de la madre al feto. El segmento CH3 de la molécula de IgD es responsable de que esta pueda adherirse a la membrana de los LB.

Segmento CH4:

Este dominio no está presente sino en la IgE y la IgM. Gracias a él la molécula de IgE se fija ábidamente a los mastocitos, que tienen receptores para este segmento, y en la IgM participa en la activación del sistema del complemento. Además, mediante él se une a los receptores Fc de los Møs.

Cadenas laterales de carbohidratos:

En varios partes de las cadenas pesadas se encuentran adheridas cadenas de carbohidratos. En la IgA, estas facilitan el acoplamiento de la pieza secretora a la molécula de Ac. La remoción de las terminaciones de ácido siálico descubre residuos de galactosa, que reaccionan con receptores presentes en las células del parénquima hepático para facilitar se degradación a aminoácidos.

Fracciones de una molécula de anticuerpo:

Con el empleo de enzimas y de otros procedimientos químicos ha sido posible dividir la molécula de Ac en diferentes fragmentos, lo cual ha permitido estudiar la estructura y el funcionamiento de cada segmento. Las dos fracciones más importantes son la Fab o de unión con el g y la Fac o resto de la molécula.

Configuración tridimensional:

Una molécula de Ig tiene tres regiones globulares, dos para la parte Fab y una para la parte Fc, unidas por el gozne. Esta conformación globular permite que la zona Fab del Ac, región hipervariable o idiotipo, pueda reaccionar con el Ag. La configuración globular de la zona Fc, región constante de la cadena pesada, facilita la interacción con el complemento.

Clases de inmunoglobulinas:

Existen cinco clases de Igs. Varios factores determinan que clase de Ig debe ser sintetizada en respuesta a la presencia de un Ag. Los lipopolisacáridos generan IgM, en tanto que los alergenos inducen la producción de IgE. También influyen las citoquinas, la IL-4 ayuda a producir IgGl e IgE, la IL-5, IgM e IgA. El interferón γ, IgG2.

Cada clase de Ig tiene su propia cadena pesada: γ para la IgG, α para la IgA, μ para la IgM, δ para la IgD y ε para la IgE.

Subclases de inmunoglobulinas:

Se conocen cuatro diferentes para la IgG, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 que se diferencian por el número y ubicación de los puentes disulfuro en el gozne. Cada una de ellas tiene un comportamiento específico en relación con el complemento. La IgA tiene dos subclasesque se diferencian por la rapidez con que son catabolizadas. Algunos microorganismos producen proteasas que desintegran parcialmente la molécula de IgA1, pero que no afectan la de IgA2.

Isotipos de las inmunoglobulinas:

Son los determinantes antigénicos de una Ig que se encuentran en todos los individuos de una misma especie. Las cadenas pesadas de los isotipos indican la clase de Ig (A, M, G, E o D). Los isotipos no tienen que ver con la capacidad de la Ig para reaccionar con el Ag. Así, Acs de distintas clases pueden reaccionar con un mismo Ag. Toda Ig, como proteína que es, puede inducir una respuesta inmune cuando es introducida en un animal de una especie diferente. La inoculación de IgG humana al conejo, cualquiera que sea el Ag hacia el cual está dirigida, induce la producción de Acs contra la cadena pesada tipo gamma. Los determinantes antigénicos, propios de cada cadena pesada, reciben el nombre de determinantes isotípicos. 

Alotipos:

Son los determinantes antigénicos de,una subclase de Ig que se encuentran en algunos individuos de una especie dada y cuyo patrón de herencia sigue leyes de tipo mendeliano. Cada cadena pesada, propia de una clase de Ig, suele tener pequeñas variaciones a lo largo de la secuencia de aminoácidos en las regiones constantes.

Idiotipos:

Están constituidos por las diferencias que distinguen un segmento variable de otro y, por lo tanto, representan la especificidad de cada Ac. Un individuo tendrá tantas Igs de distintos idiotipos cuantos Acs diferentes pueda fabricar.

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