LA PORFIRIA

LA PORFIRIA

Resumen

Las porfirias son un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas, hereditarias o adquiridas, consecuencia de una deficiencia primaria parcial de una de las enzimas del camino del hemo. La Porfiria Congénita Eritropoyética (PCE) es una porfiria cutánea, autosómica recesiva, debida a mutaciones en el gen de la Uroporfirinógeno III-sintetasa (URO III-S) que lleva a una marcada disminución de su actividad y a la acumulación del isómero no fisiológico, URO I. Se presenta con eritrodoncia, anemia hemolítica, eritema, prurito, hiperpigmentación y ampollas, que en casos severos, pueden derivar en mutilaciones. La Porfiria Aguda Intermitente (PAI) es causada por una deficiencia parcial de la enzima Porfobilinógeno deaminasa (PBG-D), cuya consecuencia final es la acumulación de los precursores ALA y PBG. Es una patología autosómica dominante, caracterizada por ataques agudos neuro-abdominales. En las Porfirias Duales (PD), existe una deficiencia simultánea en dos enzimas del camino biosintético del hemo en un individuo, lo cual, se ve reflejado en la coexistencia de la sintomatología clínica y los parámetros bioquímicos vinculados a cada una de las porfirias individualmente. En este trabajo se desarrollaron y optimizaron los protocolos de amplificación del gen URO III-S, para el diagnóstico genético de la PCE. Además, se procedió al estudio genético y enzimático de dos pacientes diagnosticados con PCE. La paciente GST manifestó dolor abdominal, síntomas cutáneos leves, eritrodoncia y esplenomegalia. Este cuadro y los valores bioquímicos sugirieron la coexistencia de PCE y PAI. Tenía, además, elevados valores de ferritina sérica. La presencia de la mutación p.G111R en PBG-D fue concordante con la actividad hallada para esta enzima y confirmó el diagnóstico de PAI. El objetivo fue confirmar el diagnóstico bioquímico de PCE midiendo la actividad de la enzima involucrada e identificando las mutaciones responsables. El análisis del gen de la URO III-S, descartó la existencia de mutaciones en el promotor eritroide, en los exones y regiones adyacentes, y fue consistente con el valor normal de actividad obtenido. Dado que existen trabajos que indican que el hierro inhibe la URO III-S hepática en pacientes con Porfiria Cutánea .Tarda (PCT) y que la paciente presentaba valores elevados de ferritina se ensayó, in vitro, el efecto de este metal sobre la actividad dicha enzima en glóbulos rojos. Se encontró una relación inversa entre la actividad de la enzima y la concentración de hierro. Este resultado sugirió una posible explicación al desencadenado del cuadro compatible con PCE. Se estudió, además, un paciente (LTO) diagnosticado con PCE en los primeros meses de vida, portador de las mutaciones c.627ins28/p.C73R, en los exones 10 y 4, respectivamente, del gen de la URO III-S. A los 6 años de edad, el niño fue sometido a un transplante de médula ósea utilizando a su hermana mayor como donante compatible. Inicialmente, se observó una notable mejoría tanto en los valores bioquímicos como en la sintomatología, sin embargo, los estudios realizados 2 años post transplante indicaron un aumento del contenido de porfirinas en orina y plasma.

Con el objeto de explicar esta recidiva, se realizaron estudios enzimáticos y genéticos en el paciente y sus familiares. El análisis genético del paciente reveló la presencia de ambas mutaciones y una actividad de la URO III-S del 53% con respecto al valor control. La madre y ambos hermanos resultaron portadores de la mutación p.C73R y el padre de la c.627ins28. La medición de la actividad enzimática confirmó la correlación genotipo-fenotipo, obteniéndose valores de actividad cercanos al 50% para los portadores de la p.C73R, asociada a una sintomatología severa en homocigosis, y del 74% para la c.627ins28. Estos resultados pusieron en evidencia la presencia en el paciente de un quimérismo incompleto, que podría asociarse a la proliferación de sus células y las provenientes de la donante.

TABLA DE CONTENIDO

TITULO………………………………………………………………………………………………………………….2

RESUMEN………………………………………………………………………………………………………………3

TABLA DE CONTENIDOS………………………………………………………………………………………..5

AGRADECIMIENTOS……………………………………………………………………………………………...6

INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………………………………...7

ANTECEDENTES…………………………………………………………………………………………………….9

OBJETIVO GENERAL Y ESPECÍFICOS……………………………………………………………………..12

HIPOTESIS, MARCO TEORICO………………………………………………………………………………13

METODOLOGIA…………………………………………………………………………………………….…….18

DESARROLLO……………………………………………………………………………………………………….19

DISCUSION E INTERPRETACION DE RESULTADOS………………………………………………..27

RECOMENDACIONES…………………………………………………………………………………………..28

CONCLUSION……………………………………………………………………………………………………….30

BIBLIOGRAFIA………………………………………………………………………………………………………31

ANEXOS……………………………………………………………………………………………………………….32

ANEXOS……………………………………………………………………………………………………………….33

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