Neuroendocrinologia

LA INTERACCIÓN INMUNONEUROENDOCRINA EN ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES

UN NUEVO DESAFIO PARA EL REUMATÓLOGO

LUIS J. JARA

Múltiples evidencias acumuladas en las últimas 3 décadas indican que existe una comunicación bidireccional entre los sistemas nervioso central (SNC), endocrino y el sistema inmune desde el desarrollo embrionario y neonatal hasta las etapas finales de la vida. Esta comunicación “inmuno-neuro-endocrina” es constantemente evidenciada bajo situaciones de estrés como sucede en infecciones, enfermedades inflamatorias/autoinmunes o trauma, las cuales desencadenan una serie de reacciones que activan el sistema inmuno-neuro-endocrino.

Este sistema está integrado por los siguientes ejes: 1. hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) que incluye al cortisol, hormona liberadora de corticotropina (CRH) y hormona adrenocorticotrópica (ACTH); 2. Hipotálamo-hipófisisgonadal (HHG), que incluye la hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH), hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), estrógenos, progesterona y andrógenos; 3. Hipotálamohipófisis-tiroides (HHT) compuesto por hormonas tiroideas (T3 y T4), hormona estimulante de la tiroides (TSH) y hormona liberadora de tirotropina (TRH) y 4. Sistema de prolactina/hormona de crecimiento (PRL/GH). Los mensajeros de esta comunicación bidireccional son las hormonas mencionadas, los neuropéptidos, las citocinas “pro-inflamatorias” y “anti-inflamatorias” así como neurotransmisores que son sintetizados por las células de los 3 sistemas. Estos mensajeros actúan vía receptores, produciendo activación o inhibición de la respuesta inmune innata y adaptativa y del sistema nervioso y endocrino. El sistema nervioso autónomo y la síntesis y liberación de catecolaminas también participan en esta comunicación. La ruptura de este equilibrio homeostático-molecular participa en la patogénesis de diversos procesos inflamatorios, autoinmunes, neoplásicos, infecciosos, cardiovasculares, metabólicos y psiquiátricos 1–3.

La síntesis y liberación de los mensajeros tiene ciclos de 24 horas de acción sobre los procesos fisiológicos. A estas variaciones se denomina ritmo circadiano, que influye en las manifestaciones clínicas de diversas enfermedades. Este ritmo circadiano es generado y controlado por el SNC a través del hipotálamo 4. La síntesis y secreción de hormonas y citocinas es un proceso dinámico que se lleva a cabo en el microambiente celular. Las células tienen receptores para hormonas, citocinas, y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP); todos ellos se activan para responder de una manera fisiológica a agentes patógenos5. Cuando ocurre un proceso inflamatorio/inmune local o sistémico, las células del sistema inmune liberan citocinas pro inflamatoria:

Interleucina 1 beta (IL-1_), factor de necrosis tumoral alfa (TNF_) e interleucina 6 (IL-6), las cuales atraviesan la barrera hematoencefálica y llegan al SNC. La ruptura de la barrera hematoencefálica es mediada por lipopolisacáridos y citocinas que activan las funciones del SNC y producen alteraciones conductuales y cognitivas, artritis, fiebre y activación de los sistemas de respuesta al estrés6. Desde los años ochenta del siglo XX quedó demostrado que la inyección de IL-1 a los ratones produce una activación del eje HHA con liberación de ACTH y cortisol; hipótesis confirmada posteriormente con la demostración de que la IL-1 activa las neuronas del núcleo para ventricular del hipotálamo que contienen la CRH7.

Una característica de las enfermedades reumáticas autoinmunes es la pérdida de la tolerancia inmunológica. La tolerancia ocurre cuando las células presentadoras de antígeno procesan y presentan al mismo en el contexto de una expresión disminuida del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase II en un microambiente que contiene citocinas y hormonas anti-inflamatorias (IL-4, IL-10, cortisol, progesterona, andrógenos). Si el microambiente es de citocinas y hormonas pro-inflamatorias (IL-1, TNF-_, IL-6, estrógenos, PRL) la respuesta inmune será exacerbada y conducirá a la pérdida de la tolerancia y al desarrollo de una enfermedad autoinmune8. Por lo tanto, las alteraciones en estos procesos de regulación fisiológica pueden convertirse en un actor de riesgo potencial para el desarrollo de las enfermedades reumáticas autoinmunes. De hecho, se ha encontrado una respuesta inmuno-neuro-endocrina anormal en pacientes con artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren, esclerosis sistémica, Fibromialgia, etc. Estas alteraciones pueden ser la causa o la consecuencia de anormalidades inflamatorias e inmunológicas observadas en estas entidades9, 10. Numerosos estudios en modelos animales y en seres humanos han demostrado el efecto del estrés sobre el sistema inmune, el cual es considerado como un factor de riesgo en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. En efecto, estudios retrospectivos han encontrado que una elevada proporción de pacientes (80%) refieren una situación de estrés antes del inicio de su enfermedad. Adicionalmente, la enfermedad por sí misma causa estrés, formando un círculo vicioso. El estrés psicológico, infecciones, trauma físico, etc.

Actúan como disparadores de actividad inmuno-neuro-endocrina con liberación de citocinas y hormonas11. Un estudio reciente analizó los sistemas de respuesta al estrés de pacientes con AR y LES sometidos a estrés experimental de corto plazo (psicológico, cognitivo, ejercicios e inducción del dolor) y encontraron alteraciones en la respuesta inmune en comparación con los controles, sin embargo, los resultados fueron inconsistentes en cuanto a la respuesta del sistema nervioso autónomo y del eje HHA12. Estas alteraciones pueden contribuir al mantenimiento o exacerbación de la respuesta inflamatoria en pacientes con estas enfermedades autoinmunes. Otros estudios han analizado el papel de los factores de estrés en la infancia y su relación con el riesgo de enfermedades, y encontraron que los individuos que informaron

...