Ocratoxina

a ocratoxina es una micotoxina producía por aspergillus y penicillium; es muy estable, incolora, soluble en disolventes orgánicos polares, poco soluble en agua, y capaz de emitir fluorescencia. La primera fuente de intoxicación por la ocratoxina son los cereales y la mayoría de los alimentos que en su contenido principal depende de algún cereal (cerveza), además de la presencia en cafe. Debido a sus propiedades fisicoquímicas, la OTA se absorbe fácilmente del tracto gastrointestinal, siendo su biodisponibilidad superior al 50% en todas las especies de mamíferos ensayadas. Presenta una alta afinidad por las proteínas plasmáticas, lo que determina una larga persistencia en el organismo. El efecto toxico de la OTA es la aparición de problemas renales (mamíferos monogástricos testados), y en el hombre la nefropatía endémica de los Balcanes. Se considera un posible cancerígeno para el hombre, ya que las ratas presentan carcinomas, aunque los datos en hombre no son precisos. La ingesta semanal tolerable provisional (ISTP) para la ocratoxina A es de 100 ng/kg de peso corporal, todavía se realizan estudios para aclara la recomendación de ingesta de esta toxina.

Característica de la molécula

La octatoxinas son micotoxinas producidas por algunas especies de los géneros de aspergillus y penicillium. La ocratoxina A (OTA) es la más toxica de ellas y está formada por una dihidroisocumarina unida por el grupo 7-carboxilo a una molécula de L-β-fenilalanina mediante un enlace amida. Existen diversos compuestos análogos de la OTA, como la ocratoxina B (difiere de la OTA en la estructura por falta del átomo de cloro) y la ocratoxina C entre otras. La OTAα y la OTAβ son productos de la hidrólisis de la ocratoxina A y B, respectivamente, y al no poseer la molécula de fenilalanina no son tóxicos. 1

La toxina pura es un polvo cristalino blanco con punto de fusión a 169ºC. Emite fluorescencia verde que cambia al celeste en presencia de un álcali. La forma ácida es soluble en solventes orgánicos polares y la sal sódica en agua. Es inestable a la luz, sin embargo la solución etanólica es estable por más de un año si se mantiene en la obscuridad y al frío. Es bastante estable al calor y persiste el 35% de la cantidad inicial luego de tratar cereales contaminados durante 3 horas en autoclave. Los oxidantes fuertes, ácidos fuertes y bases fuertes la destruyen.2

En áreas cálidas las ocratoxinas son formadas por especies de Aspergillus, pero en climas más fríos por cepas de Penicillium. Las especies productoras se encuentran en las secciones Circumdati (A. ochraceus, A. melleus, A. auricomis, A. ostianus, A. petrakii, A. sclerotiorum, A. sulfureus), Flavi (A. alliaceus, A. albertensis), Nigri (A. niger, A. carbonarius) y Aspergillus (Eurotium herbariorum) (Bayman et al. 2002). El valor mínimo de actividad del agua, para la producción de toxinas, está entre 0,83 y 0,87 para aspergilos, con un óptimo de 0,99 a 24ºC, mientras que el rango de temperatura a la actividad del agua óptima está entre 12 y 37ºC. 2

Toxicocinética

a. Absorción y distribución

La mayoría de especies animales estudiadas presentan una primera y rápida absorción de la OTA en el estómago facilitada por sus propiedades ácidas, seguida de una absorción intestinal lenta, cuando entre la sangre y la luz intestinal se da un gradiente de concentración favorable. En el caso de los rumiantes la OTA es rápidamente hidrolizada a OTα por la población microbiana del rumen. Se ha detectado OTA en riñón, leche y orina de terneras que habían recibido grandes dosis de OTA.3

El porcentaje de toxina que pasa de los alimentos a la circulación general difiere de unas especies a otras, y en general, los mamíferos presentan una biodisponiblidad superior al 50% (excepción de los rumiantes). 3

Una de las propiedades toxicocinéticas más significativas de la OTA es su alta afinidad por proteínas plasmáticas. Esta unión será determinante de la persistencia de la toxina en la sangre y por lo tanto de su toxicidad. El porcentaje de toxina unida a proteínas es muy alto en la mayoría de los casos (casi todas las especies estudiadas, incluído el hombre) y la fracción libre sea menor del 0.2%.3

En la administración por vía oral o intravenosa en peces, codorniz, ratón, rata y mono, la OTA se comporta de acuerdo con un modelo cinético bicompartimental con la excepción del mono para la administración oral, que responde a un modelo monocompartimental. En la mayoría de los mamíferos la acumulación de la OTA se da principalmente en el riñón, seguido de otros órganos como hígado, páncreas e intestino. Sin embargo en las aves, la toxina no presenta una acumulación importante en ningún órgano particular. Aun cuando existen resultados contradictorios al respecto, parece demostrada la transmisión de la OTA al feto a través de la placenta en cerdos y ratones. 3

b. Metabolismo

Los principales metabolitos derivados de la OTA son los siguientes: el producto de su hidrólisis OTα, los derivados hidroxilados 4-OH-OTA y 10-OH-OTA, y los productos de conjugación. De todos ellos la OTα y 4-OH-OTA son los más significativos. La población microbiana intestinal es capaz de metabolizar la OTA hasta OTα y Phe principalmente por la actividad de la enzima carboxipeptidasa A. Los principales metabolitos hepáticos parecen ser los epímeros (4R y 4S)-OH-OTA en cuya formación está implicado el sistema citocromo P450. La OTA puede ser sustrato del enzima fenilalanina hidroxilasa dando lugar a la Tyr-OTA, presente en el hígado de animales intoxicados. Este metabolito a su vez puede ser transformado hasta 4R/S-hidroxitirosin-ocratoxina A y otros metabolitos.

Se ha visto que la OTA se puede conjugar con el glutation.3

c. Excreción

El aclaramiento de la micotoxina por filtración renal está supeditado al valor de las respectivas constantes de unión con macromoléculas específicas, por lo que se favorece la eliminación por otras rutas en casi todas las especies. Tanto en los peces como en la codorniz, donde el aclaramiento renal supone únicamente el 4 y 0.3 % del aclaramiento total respectivamente, el sistema de excreción hepatobiliar es más importante que el urinario.3

Por este motivo, estas dos especies presentan un aclaramiento plasmático de OTA superior a las otras especies estudiadas y por consiguiente su permanencia sanguínea tiene una vida media menor. Para la administración intravenosa de 50 ng OTA/g pc en peces, codorniz, ratón, rata y mono se han obtenido vidas medias de 8.3, 12, 48, 170 y 840 horas respectivamente.3

Para comprobar la importancia de la unión de la OTA a proteínas en la eliminación de la misma, se ha llevado a cabo un estudio con ratas normales frente a ratas deficientes en albúmina, y se ha observado que la concentración de OTA en la orina y bilis de ratas carentes de albúmina es 20-70 veces mayor que en ratas normales. También se ha estudiado la eliminación de la OTA a través de otras vías como la leche, habiéndose encontrado niveles bajos de OTA en leche de vacas, conejos, cabras y cerdos.3

Se ha comprobado que los metabolitos OTα y OH-OTA desaparecen más rápidamente que su precursor. Así, en un estudio realizado con ratas, se puso de manifiesto que tanto la OTA como la OTα se eliminan principalmente por la orina mientras que para la OH-OTA tiene lugar por la vía biliar. Las vidas medias para estos tres compuestos fueron 3, 9,6 y 6 h, respectivamente.3

d. En el hombre

Se desconocen los parámetros cinéticos de la OTA en humanos, pero existe una hipótesis que el hombre presenta una biodisponiblidad en torno al 90% y comprobándose in vitro una gran capacidad de unión de la toxina a proteínas plasmáticas humanas, deduciendo que la vida media plasmática de la OTA será muy elevada, lo cual supone un riesgo mayor para la salud.3

La excreción renal parece ser el principal mecanismo (por la unión de la OTA a proteínas plasmáticas. varios estudios (Suecia, Sierra Leona e Italia) muetran que la leche materna también es una vía en pequeña medida de eliminación de OTA. Debido a que la leche materna es el primer y único alimento de los niños, podría suponer un peligro para lactantes.3

Toxicidad

a. Toxicidad aguda

Dosis elevadas y únicas de la toxina pueden dar lugar a una intoxicación aguda cuyos principales signos clínicos son anorexia, pérdida de peso, poliuria, polidipsia, hemorragias digestivas y deshidratación, que provocan la muerte pocas semanas después de la administración. Se ha demostrado que perros, cerdos y pollos son especies más sensibles a los efectos de la OTA que ratones y ratas. En el hombre existe un caso descrito de necrosis tubular aguda debido a la inhalación de OTA producida por A.ochraceus en trigo almacenado en silos.3

b. Toxicidad subcrónica

Nefrotoxicidad

La ingestión de alimentos contaminados, aunque siempre con dosis menores de 0.2 mg/kg de peso corporal, durante periodos inferiores a 4 meses, da lugar a la aparición de un efecto tóxico renal en todas las especies de mamíferos monogástricos testados.

La nefrotoxicidad provocada por el consumo de OTA presenta las siguientes características: poliuria, glucosuria, proteinuria y enzimuria. 3

Los cerdos son especialmente susceptibles a los efectos de la OTA que, en unión con la citrinina, se considera como factor determinante en la etiología de la nefropatía porcina.3 Los cerdos a los que se les administran dosis de OTA entre 0.2 y 4 mg OTA/kg pc equivalentes a los niveles encontrados en alimentos contaminados, desarrollan al cabo de 3-4 meses una nefropatía idéntica a la detectada en animales que la padecen de modo natural.3

La OTA tiene varios efectos sobre las aves domésticas, con graves consecuencias para las crias de las aves. el consumo crónico de OTA ha sido asociado con la nefropatía aviar espontánea, con importantes cambios fisiopatológicos las lesiones causadas por la OTA en los animales (cerdos, aves y roedores) son similares; una explicación fisiológica de las lesiones menciona el daño en el túbulo contorneado proximal, pero otros como la disminución de la tasa de filtración glomerular, poliuria y descenso de la osmolaridad de la orina, no pueden ser interpretados como una simple consecuencia de la lesión tubular proximal. Parece ser que la OTA puede afectar a diferentes partes de la nefrona dependiendo de la dosis y tiempo de exposición. En un experimento con ratas a las que se administró OTA se comprobó cómo la enzimuria, proteinuria, glucosuria y la alteración del aclaramiento de la creatinina se contrarrestaban mediante la administración de superoxidodismutasa (SOD) y catalasa.3

La Nefropatía Endémica de los Balcanes (NEB)

La NEB consiste en una insuficiencia renal crónica bilateral frecuentemente asociada a uroteliomas y carcinoma renal. Los síntomas suelen ser anemia, proteinuria, piel amarilla, dolor de cabeza, anorexia y uremia. Los signos patológicos hallados en los enfermos fallecidos como consecuencia de NEB son: una marcada reducción del tamaño del riñón y ciertos cambios en el córtex renal como fibrosis intersticial, hialinización glomerular, degeneración del epitelio tubular y pérdida del borde en cepillo del túbulo renal.

es una enfermedad endémica de zonas rurales como: Croacia, Bosnia, Herzegovina, Serbia, Rumanía y Bulgaria. Es una enfermedad estacionaria, familiar pero no hereditaria que se presenta casi exclusivamente en individuos de edades comprendidas entre 35 y 55 años.3

La OTA y la citrinina se han asociado con la NEB debido a la similitud entre los síntomas de esta enfermedad y los provocados por la OTA en la nefropatía porcina y también porque en las zonas en que la enfermedad es endémica se han encontrado niveles elevados de OTA en alimentos, plasma y orina.3

Neurotoxicidad

La OTA se acumula en el encéfalo y en su actividad toxicodinámica tiene como receptores algunas estructuras integradas en el mesencéfalo ventral, hipocampo, estriado y cerebelo. Algunos estudios in vitro han indicado que los marcadores de diferenciación y crecimiento neuronal de células neuronales en cultivo eran afectados por dosis mucho menores a las necesarias para los marcadores de las funciones básicas celulares, pero inferiores a las concentraciones requeridas en otras líneas celulares no neuronales.3

c. Carcinogenicidad

En experimentos de carcinogénesis realizados con ratas y ratones, la administración crónica de OTA puede provocar cáncer hepático y renal. Además, numerosos estudios descriptivos sugieren una correlación entre esta micotoxina y la nefropatía endémica de los Balcanes, la cual presenta una alta incidencia de mortalidad debido al desarrollo de tumores en el tracto urinario. Como consecuencia de la actividad cancerígena evidente en animales pero con datos insuficientes hasta el momento para el ser humano, la OTA fue catalogada por el IARC en 1993, como posiblemente carcinogénica para el hombre.3

d. Teratogenicidad

La OTA ha resultado teratogénica en ratón, rata, hamster y gallina pero no en cerdo, debido a diferencias en la desigual transferencia placentaria entre las especies. Se ha visto que una de las principales dianas es el sistema nervioso central y se han observado malformaciones craneales en los fetos. la mayoría de estos estudios de teratogenicidad se han realizado mediante la exposición a una sola dosis de 1 mg OTA / kg pc, o superior. En ratones alimentados con dietas que contenían dosis de 30 a 200 g/kg pc (del mismo orden que las encontradas en muchos de los alimentos contaminados), durante y antes del período de gestación, no se observaron efectos en la reproducción en cuanto al número de nacimientos y tamaño y peso de las crías.3

e. análisis de riesgo (NOALES, IDA, CSF)

La ocratoxina A fue revisado por el Comité (Programa Conjunto FAO/OMS De Expertos En Aditivos Alimentarios) en su 37a reunión, cuando se estableció una ingesta semanal tolerable provisional (ISTP) de 112 ng/kg de peso corporal con un factor de seguridad de la base 500 en el deterioro de la función renal en los cerdos, por lo que el nivel más bajo de efectos observados (LOEL) fue 0,008 mg/kg de peso corporal por día.4

En ese momento, el Comité recomendó se realizaran estudios futuros para aclarar el papel de la ocratoxina A en la nefropatía en los cerdos y los seres humanos, los mecanismos de inducción de tumores y el papel de la fenilalanina en antagonizar la efectos adversos de la ocratoxina A. La ocratoxina A fue re-evaluado en la 44ª reunión para examinar los datos toxicológicos que aparecieron a raíz de la evaluación anterior, incluyendo estudios sobre la epidemiología de la nefropatía, la genotoxicidad y la nefrotoxicidad experimental. En ese reunión, el Comité reiteró la ISTP, el redondeo a 100 ng/kg de peso corporal, y reiteró su solicitud de nuevos estudios sobre la ocratoxina A. El Comité del Codex sobre Aditivos Alimentarios y Contaminantes, en su trigésimo primera Session19 solicitado al Comité de Expertos para llevar a cabo una evaluación de riesgos en los niveles de 5 y 20 de la ocratoxina mg/kg A en los cereales y productos de cereales.4

Estimaciones de la ingesta internacionales se han hecho sobre la base de datos sobre el consumo promedio combinado con el nivel medio ponderado de la contaminación. La ingesta media total de la ocratoxina A fue estimado en 45 ng / kg de peso corporal por semana, suponiendo un peso corporal de 60 kg.4

Alimento Aporte semanal

Cereal 25 ng/kg de peso corporal por semana

Vino 10 ng/kg de peso corporal por semana

Jugos y café 2.3 ng/kg de peso corporal por semana

frutos secos, cerveza, té, leche, cacao, aves, legumbres 1.0 ng/kg de peso corporal por semana

carnes de cerdo y productos cárnicos 1.5 ng/kg de peso corporal por semana

Incidencia en alimentos

Los cereales constituyen la principal fuente de ingesta dietética de OTA aportando alrededor del 50% del total de la ingesta, la presencia de OTA en los cereales se debe principalmente a las condiciones del grano en la cosecha, la realización de las diferentes operaciones de desecación y a la calidad del almacenamiento. 5

La alimentación infantil abarca una gran variedad de productos, la variación en la composición nutritiva del producto elaborado y de las técnicas operativas del proceso de producción, producen un incremento del valor medio de OTA, constituyendo un factor de riesgo sobre la salud del infante. En los productos “sin gluten” se ha observado niveles bajos de OTA, debido, a la asociación existente de la toxina a la fracción proteica de los cereales y a la sustitución de los cereales con gluten por otros ingredientes como el arroz, el maíz ó la tapioca.5

En el caso del vino, se ha demostrado que existe una mayor concentración de esta micotoxina en los vinos tintos que en los vinos rosados y blancos, lo cual se debe a las diferentes condiciones agrotecnológicas utilizadas en el proceso de elaboración de los diferentes vinos.5

La presencia de la OTA en la cerveza tiene su origen por contaminación de la cebada o la malta ó también de los derivados de cereales usados en el proceso de elaboración.5

El café es un alimento importante en el consumo humano, y que a pesar de los avances tecnológicos ni el proceso de tostado ni el de preparación aseguran la destrucción completa de OTA, por lo que es necesario un correcto control de higiene en la producción de café verde para preservar la salud de los consumidores, disminuyendo así su exposición a la ingesta alimentaria de esta toxina.5

Descontaminación/Detoxificacion (tratamiento)

1. método físico

En el caso de los cereales, la OTA no se encuentra mayoritariamente en la superficie si no en la zona interna. Un 50% de OTA se reduce tanto en harina blanca como integral cuando se realiza un proceso de limpieza con agua antes de moler.1

La relación tiempo-temperaturas es efectiva para la reducción de OTA. Se sugiere que el tiempo necesario para reducir un 50% el contenido de la OTA en trigo seco o mojado es de un intervalo de tiempo entre 6 y 700 minutos, y en un intervalo de temperaturas entre 100 y 250° C. 1

La adición de absorbente (glucomanano esterificado) en piensos puede reducir parcialmente la presencia de OTA en los animales. Utilizando dos hipótesis: 1) la eliminación de OTA por vía fecal sin absorberse. 2) la isomerazión parcial de OTA en a posición C-3 en un diastereomero menos toxico. 1

En el vino por medio de la clarificación por carbón activado puede fijar por absorción hasta 98% de la OTA. 1

2. método químico

Emplear concentraciones entre 0.25 y 1% de acido fórmico, propinico, sorbico degrada efectivamente la OTA después de una exposición de 14 horas. la aplicación de amonio o el uso de 0.5% hidróxido de sodio junto con tratamientos termicos descompone casi totalmente la OTA en maíz, trigo y cebada. El los piensos de ganado se usa sosa caustica al 2.5-3% debido a que la OTA es susceptible a la hidrólisis alcalina.1

3. método biológico

La aplicación de aceites esenciales es una alternativa para disminuir la producción de esta micotoxina. El uso de 1.000 ppm de orégano y menta produjo una inhibición total en el crecimiento de hongos ocratoxigenos y en la producción de OTA.1

El vino, se ha visto que diferentes cepas de Saccharomyces pueden disminuir la cantidad de OTA en un 13% después de ocho días de fermentación.1

Regulación

Actualmente, cerca de 60 países han actuado o han propuesto regular los niveles de micotoxinas en alimentos y piensos. Varios factores pueden influenciar los límites de tolerancia para ciertas micotoxinas, como son la disposición de información sobre la exposición alimentaria y su toxicología, la distribución de las micotoxinas y la disponibilidad de metodología analítica. La mayoría de las regulaciones existentes para micotoxinas concierne a aflatoxinas, pero el número de países que regulan también a otras micotoxinas está creciendo.6

De las micotoxinas neurotóxicas, la ocratoxina A era la única para la que existían regulaciones en 1990. Desde entonces al menos once países han propuesto límites oficiales. Los niveles aceptables van de 1-50 ng/k en alimentos, y de 100-1000 ng/k en piensos. La bases para establecer estos criterios son débiles y la renovación de los limites de tolerancia para la ocratoxina A son altamente deseables.6

Bibliografía

1. Soriano Del Castillo José Miguel. Micotoxinas En Alimentos. Ediciones Díaz De Santos Años 2007paginas: 201-219

2. Leonor Carrillo. Los Hongos De Los Alimentos. Universidad Nacional De Salta; 2003. Páginas 53

3. López De Cerain A y col. Efectos Tóxicos De La Ocratoxina A. Dpto De Bromatología, Tecnología De Alimentos Y Toxicología. Facultad De Farmacia. Paginas: 5-13

4. Agricultura y la Alimentación organización de las Naciones Unidas Mundial de la Salud organización. PROGRAMA CONJUNTO FAO / OMS DE EXPERTOS EN ADITIVOS ALIMENTARIOS Quincuagésimo sexto encuentro Ginebra, 6-15 feb 2001. Paginas: 21-23

5. A. Ravelo Abreu y col. La ocratoxina A en alimentos de consumo humano: revisión. Facultad de Medicina de la Universidad de la Laguna. Área de Toxicología. Paginas: 31-35

6. Lidia R. Naccha. Ocratoxina Y Su Impacto En La Salud. Ciencia UANL, Julio-Septiembre, Año/Vol. VII, Numero 003. Universidad Autónoma De Nuevo León. Monterrey, México. Páginas 5-6

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