Ocratoxina

a ocratoxina es una micotoxina producía por aspergillus y penicillium; es muy estable, incolora, soluble en disolventes orgánicos polares, poco soluble en agua, y capaz de emitir fluorescencia. La primera fuente de intoxicación por la ocratoxina son los cereales y la mayoría de los alimentos que en su contenido principal depende de algún cereal (cerveza), además de la presencia en cafe. Debido a sus propiedades fisicoquímicas, la OTA se absorbe fácilmente del tracto gastrointestinal, siendo su biodisponibilidad superior al 50% en todas las especies de mamíferos ensayadas. Presenta una alta afinidad por las proteínas plasmáticas, lo que determina una larga persistencia en el organismo. El efecto toxico de la OTA es la aparición de problemas renales (mamíferos monogástricos testados), y en el hombre la nefropatía endémica de los Balcanes. Se considera un posible cancerígeno para el hombre, ya que las ratas presentan carcinomas, aunque los datos en hombre no son precisos. La ingesta semanal tolerable provisional (ISTP) para la ocratoxina A es de 100 ng/kg de peso corporal, todavía se realizan estudios para aclara la recomendación de ingesta de esta toxina.

Característica de la molécula

La octatoxinas son micotoxinas producidas por algunas especies de los géneros de aspergillus y penicillium. La ocratoxina A (OTA) es la más toxica de ellas y está formada por una dihidroisocumarina unida por el grupo 7-carboxilo a una molécula de L-β-fenilalanina mediante un enlace amida. Existen diversos compuestos análogos de la OTA, como la ocratoxina B (difiere de la OTA en la estructura por falta del átomo de cloro) y la ocratoxina C entre otras. La OTAα y la OTAβ son productos de la hidrólisis de la ocratoxina A y B, respectivamente, y al no poseer la molécula de fenilalanina no son tóxicos. 1

La toxina pura es un polvo cristalino blanco con punto de fusión a 169ºC. Emite fluorescencia verde que cambia al celeste en presencia de un álcali. La forma ácida es soluble en solventes orgánicos polares y la sal sódica en agua. Es inestable a la luz, sin embargo la solución etanólica es estable por más de un año si se mantiene en la obscuridad y al frío. Es bastante estable al calor y persiste el 35% de la cantidad inicial luego de tratar cereales contaminados durante 3 horas en autoclave. Los oxidantes fuertes, ácidos fuertes y bases fuertes la destruyen.2

En áreas cálidas las ocratoxinas son formadas por especies de Aspergillus, pero en climas más fríos por cepas de Penicillium. Las especies productoras se encuentran en las secciones Circumdati (A. ochraceus, A. melleus, A. auricomis, A. ostianus, A. petrakii, A. sclerotiorum, A. sulfureus), Flavi (A. alliaceus, A. albertensis), Nigri (A. niger, A. carbonarius) y Aspergillus (Eurotium herbariorum) (Bayman et al. 2002). El valor mínimo de actividad del agua, para la producción de toxinas, está entre 0,83 y 0,87 para aspergilos, con un óptimo de 0,99 a 24ºC, mientras que el rango de temperatura a la actividad del agua óptima está entre 12 y 37ºC. 2

Toxicocinética

a. Absorción y distribución

La mayoría de especies animales estudiadas presentan una primera y rápida absorción de la OTA en el estómago facilitada por sus propiedades ácidas, seguida de una absorción intestinal lenta, cuando entre la sangre y la luz intestinal se da un gradiente de concentración favorable. En el caso de los rumiantes la OTA es rápidamente hidrolizada a OTα por la población microbiana del rumen. Se ha detectado OTA en riñón, leche y orina de terneras que habían recibido grandes dosis de OTA.3

El porcentaje de toxina que pasa de los alimentos a la circulación general difiere de unas especies a otras, y en general, los mamíferos presentan una biodisponiblidad superior al 50% (excepción de los rumiantes). 3

Una de las propiedades toxicocinéticas más significativas de la OTA es su alta afinidad por proteínas plasmáticas. Esta unión será determinante de la persistencia de la toxina en la sangre y por lo tanto de su toxicidad. El porcentaje de toxina unida a proteínas es muy alto en la mayoría de los casos (casi todas las especies estudiadas, incluído el hombre) y la fracción libre sea menor del 0.2%.3

En la administración por vía oral o intravenosa en peces, codorniz, ratón, rata y mono, la OTA se comporta de acuerdo con un modelo cinético bicompartimental con la excepción del mono para la administración oral, que responde a un modelo monocompartimental. En la mayoría de los mamíferos la acumulación de la OTA se da principalmente en el riñón, seguido de otros órganos como hígado, páncreas e intestino. Sin embargo en las aves, la toxina no presenta una acumulación importante en ningún órgano particular. Aun cuando existen resultados contradictorios al respecto, parece demostrada la transmisión de la OTA al feto a través de la placenta en cerdos y ratones. 3

b. Metabolismo

Los principales metabolitos derivados de la OTA son los siguientes: el producto de su hidrólisis OTα, los derivados hidroxilados 4-OH-OTA y 10-OH-OTA, y los productos de conjugación. De todos ellos la OTα y 4-OH-OTA son los más significativos. La población microbiana intestinal es capaz de metabolizar la OTA hasta OTα y Phe principalmente por la actividad de la enzima carboxipeptidasa A. Los principales metabolitos hepáticos parecen ser los epímeros (4R y 4S)-OH-OTA en cuya formación está implicado el sistema citocromo P450. La OTA puede ser sustrato del enzima fenilalanina hidroxilasa dando lugar a la Tyr-OTA, presente en el hígado de animales intoxicados. Este metabolito a su vez puede ser transformado hasta 4R/S-hidroxitirosin-ocratoxina A y otros metabolitos.

Se ha visto que la OTA se puede conjugar con el glutation.3

c. Excreción

El aclaramiento de la micotoxina por filtración renal está supeditado al valor de las respectivas constantes de unión con macromoléculas específicas, por lo que se favorece la eliminación por otras rutas en casi todas las especies. Tanto en los peces como en la codorniz, donde el aclaramiento renal supone únicamente el 4 y 0.3 % del aclaramiento total respectivamente, el sistema de excreción hepatobiliar es más importante que el urinario.3

Por este motivo, estas dos especies presentan un aclaramiento plasmático de OTA superior a las otras especies estudiadas y por consiguiente su permanencia sanguínea tiene una vida media menor. Para la administración intravenosa de 50 ng OTA/g pc en peces, codorniz, ratón, rata y mono se han obtenido vidas medias de 8.3, 12, 48, 170 y 840 horas respectivamente.3

Para comprobar la importancia de la unión de la OTA a proteínas en la eliminación de la misma, se ha llevado a cabo un estudio con ratas normales frente a ratas deficientes en albúmina, y se ha observado que la concentración de OTA en la orina y bilis de ratas carentes de albúmina es 20-70 veces mayor que en ratas normales. También se ha estudiado la eliminación de la OTA a través de otras vías como la leche, habiéndose encontrado niveles bajos de OTA en leche de vacas, conejos, cabras y cerdos.3

Se ha comprobado que los metabolitos OTα y OH-OTA desaparecen más rápidamente que su precursor. Así, en un estudio realizado con ratas, se puso de manifiesto que tanto la OTA como la OTα se eliminan principalmente por la orina mientras que para la OH-OTA tiene lugar por la vía biliar. Las vidas medias para estos tres compuestos fueron 3, 9,6 y 6 h, respectivamente.3

d. En el hombre

Se desconocen los parámetros cinéticos de la OTA en humanos, pero existe una hipótesis que el hombre presenta una biodisponiblidad en torno al 90% y comprobándose in vitro una gran capacidad de unión de la toxina a proteínas plasmáticas humanas, deduciendo que la vida media plasmática de la OTA será muy elevada, lo cual supone un riesgo mayor para la salud.3

La excreción renal parece ser el principal mecanismo (por la unión de la OTA a proteínas plasmáticas. varios estudios (Suecia, Sierra Leona e Italia) muetran que la leche materna también es una vía en pequeña medida de eliminación de OTA. Debido a que la leche materna es el primer y único alimento de los niños, podría suponer un peligro para lactantes.3

Toxicidad

a. Toxicidad aguda

Dosis elevadas y únicas de la toxina pueden dar lugar a una intoxicación aguda cuyos principales signos clínicos son anorexia, pérdida de peso, poliuria, polidipsia, hemorragias digestivas y deshidratación, que provocan la muerte pocas semanas después de la administración. Se ha demostrado que perros, cerdos y pollos son especies más sensibles a los efectos de la OTA que ratones y ratas. En el hombre existe un caso descrito de necrosis tubular aguda debido a la inhalación de OTA producida por A.ochraceus en trigo almacenado en silos.3

b. Toxicidad subcrónica

Nefrotoxicidad

La ingestión de alimentos contaminados, aunque siempre con dosis menores de 0.2 mg/kg de peso corporal, durante periodos inferiores a 4 meses, da lugar a la aparición de un efecto tóxico renal en todas las especies de mamíferos monogástricos testados.

La nefrotoxicidad provocada por el consumo de OTA presenta las siguientes características: poliuria, glucosuria, proteinuria y enzimuria. 3

Los cerdos son especialmente susceptibles a los efectos de la OTA que, en unión con la citrinina, se considera como factor determinante en la etiología de la nefropatía porcina.3 Los cerdos a los que se les administran dosis de OTA entre 0.2 y 4 mg OTA/kg pc equivalentes a los niveles encontrados en alimentos contaminados, desarrollan al cabo de 3-4

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