Porfirinas

CLASE DE DR. BASANTA  3ER PARCIAL

Porfirinas

     Las porfirinas son compuestos cíclicos formados por el enlace de 4 anillos pirrolicos unidos a través de puentes de metenilo (-HC=)

Metaloporfirinas

     Complejos de porfirina + iones metálicos enlazados a los átomos de nitrógeno de los anillos de pirrol: (hierro) hem de la hemoglobina; (magnesio) clorofila

    Átomos de nitrógeno enlazados en la parte central, si tiene hierro estamos hablando del grupo hem de la hemoglobina o de la metaloproteina que formara ferroproteina y si tiene magnesio en la parte central hablamos de un pigmento verdoso azulado que es la clorofila

     Las porfirinas derivan de la degradación del grupo hem o de la formación del grupo hem. El grupo hem forma parte de la hemoglobina, del citocromo y otras proteínas

Estructura de las porfirinas

De acuerdo a la estructura de Fisher tiene esa estructura tetrapirrolicos, donde cada uno de ellos representa un anillo, y los cuales tienen sustituyentes en esas posiciones que se ven ahí 1,2,3 hasta llegar a la 8, esos sustituyentes pueden ser acetato, propionato, metenilo y vinilo,  y puede tener una disposición simétrica denominando en términos generales a las profirinas tipo 1, uroporfirinas tipo 1, uroporfirinogeno tipo 1 o pueden tener una disposición asimétrica la de tipo 3. Entonces tipo 1 es simétrica y tipo 3 son asimétrica

 [pic 1]

¿En qué cosiste que sean asimétricas o simétricas?

     Si observamos la 1 tiene propionilo, acetato, propionilo, acetato, propionilo, acetato, propionilo, acetato, es decir, que los sustituyentes no son iguales pero llevan una relación que hace la simetría porque va uno detrás del otro. Si lo comparamos con los del grupo 3 que tiene propionilo, acetato, propionilo, acetato, pero aquí, propionilo, propionilo, acetato, ya es asimétrico, no guarda la simetría que guarda el anterior, a pesar de que tenga los mismos sustituyentes, e incluso puede tener sustituyentes diferentes y sigue siendo asimétrico, para que sea simétrico tiene que tener los mismos sustituyentes y estar en el mismo orden

Hemoproteinas

[pic 2]

     Los que tienen estas estructuras del grupo hem se denominan hemoproteinas que es una derivada, las protoporfirinas del grupo 3, que es  la 9, esta porfirina es la progenitona o la que le da el inicio al grupo hem que tiene en su estructura central un átomo de hierro. La enzima que coloca el hierro a esta estructura tetrapirrolica es la ferroquelatasa, el hierro tiene una valencia que trabaja con cero,  cuatro veces esa valencia se pegan a esa estructura tetrapirroica, una queda hacia atrás y otra hacia adelante, la que queda hacia atrás se une a la estructura de la proteína hemoglobina es decir a la cadena de globina, de mioglobina y también del citocromo, y en este caso de la hemoglobina y de la mioglobina el siguiente enlace queda en disposición de unirse con el oxígeno.

¿Cuáles son las hemoproteinas importantes?

La catalasa permite la degradación del peróxido de hidr  onio (eso es de radicales libres)

Síntesis del grupo hem

• Precursor inmediato: para hacer síntesis de protoporfirina tipo IX de acuerdo a la clasificación de Hans Fischer, que son porfirinas tipo III (asimétricas)
• Precursores para hacer el inicio de los anillos se requiere de: succinil-CoA y glicina + piridoxal fosfato → α-amino-β-cetoadípico-descarboxilación → ẟ-aminolevulinato (ALA).
• Esta reacción es catalizada por la ALA sintasa que es la enzima regulatoria ubicada en la mitocondria de hígado.  Es inhibida alosteicamente por el Hem y Hemina. El grupo hem está mucho más adelante y hace una inhibición de tipo alosterico el cual el producto final le dice a la enzima regulatoria cuando hay demasiado producto que no siga sintetizando.
• En el citosol, 2 ALA son condensados por la ALA  deshidratasa → porfobilinógeno (PBG). Enzima inhibida por plomo. (cuando hay intoxicación por plomo y se presenta  una anemia, se debe porque no logran sintetizar el grupo hem para formar parte de la hemoglobina)
• 4 PBG-condensación por uroporfirinógeno sintasa I → tetrapirrol lineal (hidroximetilbilano) → uroporfirinógeno I (espontáneo) o III (enzimática: uroporfirinógeno III sintasa)

Aquí tenemos la estructura esquemática del succinil CoA que es el succinato activo, la glicina en presencia de piridoxal fosfato y dentro de la mitocondria y que por acción de la ALA síntasa se produce el ácido ẟ-aminolevulinato (ALA), ALA sale de la mitocondria al citosol y dos moléculas de ella se condensan y forman el porfobilinógeno (PBG), eso sucede en el citosol y lo hace la ALA deshidratasa la cual puede ser inhibida por el plomo. La enzima regulatoria ALA sintasa es inhibida alostericamente por el grupo hem y todo eso se lleva a cabo en el timo, por ello si el paciente tiene problema hepático también puede tener anemia. Una vez que se tiene el porfobilinógeno se tiene 4 de ellos por acción de la hidroximetilbilano se condensa y van a formar uroporfirinógeno  III y por acción de la sintasa uroporfirinógeno III se cierra el anillo y tenemos protoporfirina IX que tiene toda la estructura y solo falta el hierro y actúa la ferroqueratasa, la cual coloca el hierro en su parte central y se forma el grupo hem, esta enzima ferroqueratasa también es igual que la ALA deshidratasa que es inhibida por el plomo.

Uroporfirinógeno- por acción de la uroporfirinógeno descarboxilasa → Coproporfirinogeno III, el ingresa a la mitocondria (es asimétrico) también se puede formar el I pero el III es el más común y es en la mitocondria donde actúa la ferroqueratasa, entonces se da en dos compartimientos, mitocondria, citosol y  luego regresa a la mitocondria. Una vez formado el porfobilinógeno que viene de la mitocondria (condensación de 2 ALA que han salido de la mitocondria) y luego se forma uroporfirinógeno de tipo III y luego el grupo Hem por acción de la ferroqueratasa, eso sucede en la mitocondria. Los porfirinógenos son incoloros y las porfirinas son de color en el espectro de luz visible y de absorción ultravioleta a 400 nm de la banda de sodio. Los pacientes que están ictéricos se les puede aplicar luz, se usa luz porque se descomponen, si requerimos los de tipo I son los que se descomponen a la luz que son los simétricos.

Sintesis de HEM

LAMINAS:

La síntesis (ALAS-2) del hem se realiza en todas las células del mamífero excepto en el eritrocito maduro que carece de mitocondria. Pero el 85% de la síntesis del hem se da en la célula precursora del eritrocito en la médula  ósea y la mayor parte del resto 15% se sintetiza en el hepatocito (ALAS-1)

REGULACIÓN:

Hemo + aporrepresor

DESGRABACIÓN:

Dos enzimas producen la ALA sintasa 1 y la ALA sintasa 2, la ALA sintasa 2 se realiza en todas las células de mamíferos, excepto en el eritrocito maduro que carece de mitocondria, ero el 85% de la síntesis del grupo hem se lleva a cabo en la célula precursora del eritrocito en la medula ósea, y la mayor parte del resto (15%) en el heatocito, y eso lo hace la ALA sintasa 1. La 2 la hace en la medula ósea que es en el 85%, obviamente que se hace en la célula precursora de la célula madre del eritrocito, porque la célula eritrocitica como tal ya madura, no contiene mitocondria. Y la regulación se hace a la ALA sintasa, y ¿Quién lo hace? El grupo hem (ya sintetizado) cuando se une a un Aporrepresor que es una proteína sintetizada en el núcleo de la propia célula se une y hace la inhibición alosterica de la ALA sitasa. Entonces tenemos dos ALA sintasa, una en el hígado y otra en la medula ósea.

Porfirias

• Son trastornos genéticos o adquiridos debido a anormalidades en la vía de biosíntesis del hem. Prevalencia baja.
• Puede producir trastornos neuropsiquiátricos, dolor abdominal, fotosensibilidad, deformación tisular intensa.[pic 3]

[pic 4]

[pic 5]

[pic 6]

Las porfirias son los trastornos genéticos o adquiridos, generalmente genéticos derivados de las alteraciones en las enzimas que dan origen al grupo hem, y se ven aquellas que pueden producir fotosensibilidad o trastornor neuropsiquiatricos, los que producen fotosensibilidad son aquellos que pueden afectar a las porfirinas de tipo 1 que son las que se pueden degradar en presencia de la luz o que están más avanzadas. Puede haber una alteración de la primera enzima ALA sintasa, ¿Cuándo se puede produce? si hay un defecto enzimático. Luego que se da en la mitocondria, sale de ella al citosol (se condensa) y luego viene a siguiente enzima, que es la ALA deshidratasa esta es interferida por el plomo en este caso todavía no se ha producido los anillos ni ninguna alteración importante se produce una porfiria donde no hay producción del grupo hem pero se acumula ácido  ẟ-aminolevulinato después ocurre una condensación y se produce hidroximetilbilano y este será sintetizado hasta degradarse y producir uroporfirinógeno de tipo I esto puede dar fotosensibilidad y cuando el defecto está a este nivel ocurre la porfiria eritropoyetica congénita, el defecto puede estar más adelante y se produce una porfiria mutanea tardia (la más frecuente) y aquí los pacientes tienen fotosensibilidad.

...