Remdesivir

RESUMEN Los pacientes y médicos de todo el mundo se enfrentan a enormes peligros para la atención médica causados ​​por la pandemia del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome de dificultad respiratoria aguda grave en curso. Remdesivir (GS-5734) es el primer tratamiento aprobado para la enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19). Es un análogo de nucleósido novedoso con un amplio espectro de actividad antiviral entre los virus de ARN, incluido el ébolavirus (EBOV) y los patógenos respiratorios del síndrome respiratorio de Oriente Medio coronavirus (MERS-CoV), SARS-CoV y SARS-CoV-2. Descrito por primera vez en 2016, el fármaco se derivó de una biblioteca antiviral de pequeñas moléculas destinadas a atacar virus de ARN patógenos emergentes. In vivo, remdesivir mostró efectos terapéuticos y profilácticos en modelos animales de infección por EBOV, MERS-CoV, SARS-CoV y SARS-CoV-2. Sin embargo, la sustancia fracasó en un ensayo clínico sobre la enfermedad del ébolavirus (EVE), donde fue inferior a los anticuerpos monoclonales en investigación en un análisis intermedio. Como no hubo control con placebo en este estudio, no se pueden sacar conclusiones sobre su eficacia en la EVE. Por el contrario, los datos de un ensayo controlado con placebo muestran efectos beneficiosos para los pacientes.

Reseñas de microbiología clínica

pacientes con COVID-19. Remdesivir reduce el tiempo de recuperación de los pacientes hospitalizados que requieren oxígeno suplementario y puede tener un impacto positivo en los resultados de mortalidad al tiempo que tiene un perfil de seguridad favorable. Aunque este es un hito importante en la lucha contra COVID-19, la aprobación de este medicamento no será suficiente para resolver los problemas de salud pública causados ​​por la pandemia en curso. Se necesitan más esfuerzos científicos para evaluar todo el potencial de los análogos de nucleósidos como tratamiento o profilaxis de infecciones respiratorias virales y para desarrollar antivirales eficaces que estén biodisponibles por vía oral.

PALABRAS CLAVE COVID-19, MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2, antiviral, coronavirus, ebolavirus, remdesivir

INTRODUCCIÓN En diciembre de 2019, surgió en Wuhan, China central, un nuevo coronavirus (nCoV), el síndrome de dificultad respiratoria aguda grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Al igual que en el SARS-CoV, las infecciones con el SARS-CoV-2 estrechamente relacionado provocan una enfermedad respiratoria que puede progresar a neumonía viral y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (1). Debido a su aparición en diciembre de 2019, la enfermedad asociada se denominó enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Hasta el 26 de junio de 2020, la pandemia en curso causó más de 9 millones de casos confirmados de COVID-19 y casi 500,000 muertes en todo el mundo (2). A la luz de una expansión descontrolada y el aumento constante de las muertes por COVID-19 en enero y febrero de 2020, se realizaron grandes esfuerzos para identificar agentes antivirales efectivos contra COVID-19. Los análogos de nucleósidos / nucleótidos son una de las clases de fármacos antivirales más prometedoras en general, y de esta clase surgieron importantes descubrimientos de fármacos que hoy forman la base para los tratamientos contra las infecciones por varios virus del herpes, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB). y virus de la hepatitis C (VHC). Remdesivir o GS-5734 es un profármaco de un análogo de nucleósido con actividad antiviral directa contra varios virus de ARN monocatenarios, incluidos el SARS-CoV y el síndrome respiratorio de Oriente Medio coronavirus (MERS-CoV). Los primeros estudios celulares de remdesivir también mostraron actividad antiviral contra el nuevo SARS-CoV-2 (3, 4). En ausencia de opciones de tratamiento eficaces contra COVID-19, el remdesivir se ha aplicado con compasión. Recientemente, los datos preliminares de un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo mostraron que remdesivir reduce el tiempo de recuperación en pacientes con COVID-19 (5), lo que lleva a una autorización de uso de emergencia (EUA) por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) solo 2 días después del primer comunicado de prensa del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) (6). El 3 de julio, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó una autorización de comercialización condicional para remdesivir, siendo ahora el primer tratamiento antiviral aprobado contra COVID-19 (7) (Fig. 1). Aquí, proporcionamos una revisión completa de los resultados de los estudios preclínicos y clínicos sobre este importante fármaco antiviral novedoso para comprender su importancia clínica. Además, describimos brevemente el descubrimiento y el mecanismo molecular de la inhibición viral.

DESCUBRIMIENTO DE REMDESIVIR (GS-5734)

Análogos de nucleósidos como agentes antivirales

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos como antivirales basados ​​en moléculas pequeñas se han explorado durante muchos años y forman la columna vertebral del tratamiento contra las infecciones virales, incluidas las infecciones por VIH, virus de la hepatitis B y herpesvirus (8-10). En 2013, la FDA aprobó el análogo de nucleótidos sofosbuvir para el tratamiento de infecciones crónicas por el virus de la hepatitis C. El nuevo compuesto que se dirige a la polimerasa viral dependiente de ARN (NS5B) revolucionó el tratamiento del VHC, ya que es capaz de curar la enfermedad crónica progresiva que antes era de por vida cuando se combina con otros antivirales (11). En los últimos años, los análogos de nucleósidos / nucleótidos se reconocieron cada vez más como posibles antivirales dirigidos a otros virus de ARN de cadena positiva, como los miembros de las familias Flaviviridae, Picornaviridae, Caliciviridae y Coronaviridae, ya que comparten secuencias de aminoácidos relevantes con el VHC (12). y las polimerasas dependientes de ARN están estrechamente relacionadas filogenéticamente (13, 65). Esto apoyó el ensamblaje de bibliotecas de compuestos antivirales que podrían cribarse contra virus de ARN emergentes. En los últimos años, varios

[pic 1]

Los avances farmacológicos en el desarrollo de análogos de nucleósidos se realizaron sobre la base de estudios de relación estructura-actividad (SAR) que mejoraron la farmacocinética, la actividad antiviral y la selectividad (14-16). Se puede encontrar una descripción completa de la química médica y la evolución farmacológica de los análogos de nucleósidos antivirales en otro lugar (17, 18). Los análogos de nucleósidos requieren activación intracelular por fosforilación para convertirse en sus metabolitos activos. Uno de los hitos más importantes fue la adición de un profármaco monofosfato al nucleósido, que mejoró significativamente la liberación y activación intracelular (19-21). Este llamado enfoque ProTide, desarrollado por McGuigan et al. (22, 23), también se utilizó para optimizar el precursor de remdesivir llamado GS-441524.

Un antiviral de amplio espectro inhibe el virus del Ébola

La molécula madre de remdesivir, GS-441524, se derivó de una biblioteca de moléculas pequeñas de alrededor de 1000 análogos de nucleósidos y fosfonatos de nucleósidos diversos que se ensamblaron durante muchos años de investigación antiviral basada en su capacidad potencial para atacar virus de ARN emergentes como el SARS. CoV y MERS-CoV de Coronaviridae o virus Zika y dengue de la familia Flaviviridae (20). Después de la epidemia de ébolavirus (EBOV) en África Occidental de 2013 a 2016, una selección de pistas prometedoras de esta biblioteca se sometieron a pruebas intensivas contra diferentes tipos de EBOV en colaboración con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y el Ejército de EE. UU. Instituto de Enfermedades Infecciosas (USAMRIID), que incluyó estudios en primates no humanos (NHP) (24). Estos esfuerzos finalmente llevaron a la identificación de GS-5734, una versión profármaco monofosfato de GS-441524, como el plomo más prometedor contra el EBOV. GS-5734, posteriormente rebautizado como remdesivir, tenía un amplio espectro antiviral, que incluía EBOV, virus de Marburg, virus sincitial respiratorio (RSV), VHC y varios paramixovirus (20, 21, 24) in vitro. Además, demostró actividad contra MERS-CoV (24-26) y SARS-CoV (25, 26). Los resultados in vitro favorables estimularon una evaluación adicional en macacos infectados por EBOV, donde el remdesivir suprimió la replicación viral y mejoró la supervivencia, los signos clínicos de la enfermedad y los marcadores sanguíneos fisiopatológicos (24). Después de su descubrimiento, remdesivir se administró con compasión a pacientes con enfermedad por ébolavirus (EVE), pero se detuvo después de que un análisis intermedio del primer ensayo clínico controlado aleatorio (ECA) mostró una inferioridad de remdesivir a los tratamientos con anticuerpos monoclonales (MAb114 y REGN-EB3 ). El ensayo evaluó la eficacia de diferentes terapias en investigación contra la EVE. Tras el análisis intermedio, el brazo de remdesivir se detuvo durante el resto del ensayo (27).

Candidato principal contra COVID-19

En diciembre de 2019, surgió un nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2, que provocó una pandemia que aún continúa. Hubo sólidos argumentos a favor del efecto antiviral del remdesivir contra los coronavirus que emergen de múltiples modelos in vitro basados ​​en células, incluidos cultivos de células primarias del epitelio de las vías respiratorias humanas (HAE) (25) y, para MERS-CoV, de un modelo de ratón de infección pulmonar. (28). Además, en un modelo de macaco rhesus de infección por MERS-CoV, remdesivir demostró fuertes propiedades profilácticas y la administración se asoció con beneficios clínicos para los sujetos tratados (29). Los peligros globales causados ​​por la pandemia con el nuevo SARS-CoV-2 impulsaron la identificación de posibles opciones de tratamiento. Dados los datos preclínicos sólidos, remdesivir fue considerado uno de los candidatos más prometedores que se sometieron a pruebas clínicas contra COVID-19.

...