Teratogenesis

Fenotipo: cualquier característica o rasgo que presente un organismo, como su morfología, desarrollo, propiedades bioquímicas, fisiología y comportamiento. Abarca todos los niveles de organización de un individuo, desde lo molecular hasta lo anatómico.

El desarrollo implica la ejecución de un programa codificado en la secuencia genética pero cuya regulación es epigenética. Se encuentra mediado por interacciones celulares e influido por una variedad de factores ambientales que involucran la dieta, la infección y la edad, que precisamente ejercen la acción sobre el genotipo.  

La relación entre el fenotipo y el genotipo está mediada por los completos mecanismos de morfogénesis e histogénesis. La información codificada en los genes contiene un conjunto de instrucciones que no bastan para explicar la complejidad de los mecanismos que se ponen en juego para el desarrollo de un nuevo individuo. La complejidad fenotípica se genera progresivamente con la adquisición de las distintas propiedades celulares que permiten desplegar todo su potencial morfogenético y funcional. De ahí, que el fenotipo final es la consecuencia de eventos de orden superior que tienen lugar en ausencia de un control genético directo. Este tipo de fenómeno se denomina epigenético y la mayor parte de la complejidad morfológica se genera dentro de este llamado domino epigenético.

Cualquier factor que altere el fenotipo durante el desarrollo generará la aparición de una anormalidad.

Los valores más frecuentes de un determinado rasgo o característica se deben a la mejor adaptación de los individuos. Lo anormal es la variación más extrema, y es el resultado de adaptaciones muy particulares o momentáneas. Así lo normal es determinado por su frecuencia, es decir, son los valores más esperados o usuales en una población de referencia (definición estadística/aislada/univariable): para determinar los límites se recurren a modelos matemáticos de probabilidad.

Un segundo enfoque tiene que ver con la decisión de actuar del médico. Este enfoque se denomina definición correlacionada/multivariada/ de normalidad. Lo anormal se presenta entonces cuando un dato o valor en el paciente implica la presencia de un comportamiento asociado a un proceso mórbido, un dato que surge como respuesta del organismo a esta enfermedad, o bien una condición perenne (Que dura siempre o mucho tiempo), que facilita su inicio.

Las adaptaciones extremas en el contexto de desarrollo intrauterino se denominan defectos congénitos. La OMS lo define como cualquier anomalía en el desarrollo morfológico, estructural, funcional o molecular presente al nacimiento o detectado en etapas posteriores de la vida causado por eventos que preceden al nacimiento, heredados o adquiridos durante la gestación. La teratología es la rama de la ciencia que estudia la causa, mecanismos y patrones de los defectos congénitos. En recién nacidos vivos, las alteraciones del desarrollo son más comúnmente de causa multifactorial (25%), donde se conjugan factores genéticos y ambientales. Las causas genéticas, cromosómicas y teratogénicas tienen un 8%, 10% y 7% respectivamente. El 50% restante no tiene una explicación determinada. Por otro lado, la patogenia de cada defecto (la secuencia de eventos moleculares, celulares y tisulares que llevan a una alteración en particular), es menos comprendida aún en la mayoría de los defectos.

Los teratógenos son agentes ambientales que actúan sobre los organismos modificando el fenotipo normal. Cualquier agente ambiental, sea este físico, biológico o químico (y sus subcategorías), por exceso o déficit, son eventuales causales de modificaciones del genoma y del fenotipo.

Algunas sustancias pueden ser o no teratogénicas dependiendo de la dosis, del tiempo en el que es aplicada esa dosis, y del contexto genético del individuo donde se aplica. Denominar una sustancia como teratogénica es indicar su potencialidad teratogénica, es decir que se aumenta una probabilidad de tener una alteración del desarrollo.

No existen sustancias teratogénicas o no teratogénicas, sino que existen sustancias con distinto potencial teratogénico y de ahí surge esta clasificación incompleta e imperfectible según la naturaleza del agente teratogénico. Por eso es preferible pensar en términos de exposición teratogénica, que es aquella que puede causar el desarrollo anormal de un embrión o feto. Esto puede traducirse afectando la expresión genética, la apoptosis, la migración celular o la proliferación, junto con la histogénesis, la síntesis o función de proteínas y ácidos nucleicos o el suministro de fuentes de energía. Algunos agentes con potencial teratogénicos actúan en forma directa mientras que otros lo hacen como metabolitos producidos por el metabolismo materno. Es importante caracterizar la dosis, la ruta, el estadío del embarazo y la susceptibilidad genética para definir el carácter de una exposición.

Hay periodos críticos del organismo en desarrollo para cada agente, y a su vez, cada agente tiene un mecanismo particular de acción. El periodo de mayor sensibilidad a los teratógenos es el de la organogénesis porque no solo hay tejido en rápida diferenciación, sino que los cambios se vuelven irreparables produciendo malformaciones mayores. Más precozmente, entre la fertilización y la implantación, es el periodo denominado todo o nada, donde una injuria puede resultar en una muerte o aborto del embrión. En el periodo fetal, en cambio, el efecto del daño se debe más al tamaño y función de órganos, y en el crecimiento fetal. Cada órgano o sistema tiene su propio período crítico de susceptibilidad a los agentes teratógenos. A la vez, los periodos críticos se caracterizan por tener una máxima plasticidad, y es el momento en donde se instalan las anomalías del fenotipo con mayor gravedad.

Etiología: causas subyacentes a la alteración, factores responsables del inicio y la progresión de la alteración

Patogénesis: mecanismos de desarrollo y progresión de la alteración, que explican los cambios celulares y moleculares que dan lugar a anomalidades funcionales y estructurales. Por lo tanto, la etiología se refiere a porqué surge una enfermedad, y la patogénesis describe cómo una enfermedad se desarrolla.

CARLSON

TRASTORNOS DEL DESARROLLO: CAUSAS, MECANISMOS Y TIPOS

El virus de la rubéola era la causa demostrable de un síndrome de desarrollo anómalo que consistía en malformaciones en ojos, oídos y el corazón. Unos 20 años después, los efectos de la talidomida sensibilizaron a la comunidad médica respecto a los posibles peligros de ciertos fármacos y de otros teratógenos ambientales (agentes que dan lugar a malformaciones congénitas) para el embrión en desarrollo.

La talidomida es un sedante muy eficaz usado en los 50’s. Al poco tiempo comenzaron a nacer lactantes con malformaciones congénitas extremadamente infrecuentes. Un ejemplo es la focomelia (que significa «miembro acortado»), un trastorno en el que las manos y los pies parecen surgir de forma casi directa de los hombros y las caderas. Otro ejemplo es la amelia, en la que falta todo un miembro. La talidomida, que es un inhibidor del factor a de la necrosis tumoral, sigue siendo uno de los fármacos de elección en el tratamiento de la lepra y del mieloma múltiple. Las intensas investigaciones que siguieron al desastre de la talidomida dieron lugar a la aparición de la moderna teratología.

Principios generales

El 2% o el 3% de todos los recién nacidos vivos muestran al menos una malformación congénita reconocible. Este porcentaje se duplica al considerar las malformaciones diagnosticadas a los niños durante los primeros años tras el nacimiento. Las malformaciones congénitas ocupan hoy en día un lugar significativo entre las causas de mortalidad infantil (en la actualidad más del 20%).

La génesis de los defectos congénitos se puede contemplar como una interacción entre el aporte genético que recibe el embrión y el ambiente en que se desarrolla. La información básica está codificada en los genes, pero a medida que se despliegan las instrucciones genéticas, las estructuras u órganos en desarrollo están sometidos a influencias micro o macroambientales que pueden ser compatibles con el desarrollo normal o interferir en el mismo. En el caso de las malformaciones de origen genético o debidas a aberraciones cromosómicas, el defecto es intrínseco y se suele expresar incluso en un ambiente normal. Las causas puramente ambientales pueden interferir en los procesos embriológicos en situaciones en las que el genotipo es normal. En otros casos existe una interacción entre el ambiente y la genética. La penetrancia (el grado de manifestación) de un gen anómalo o la expresión de un componente de una secuencia multifactorial genética pueden en ocasiones verse muy afectadas por las condiciones ambientales.

La función defectuosa de muchos genes conduce a algún tipo de alteración durante el desarrollo. Algunos de estos defectos son puramente mutacionales y residen en la propia estructura del ADN, mientras que otros son el resultado de interferencias en la transcripción o en la traslación de los elementos reguladores del gen.

Entre los factores asociados a un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas están: 1) la edad de los padres, 2) la estación del año, 3) el país de residencia, 4) la raza y 5) las tendencias familiares.

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