AGENTES ANTIPSICÓTICOS

TEMA 5: AGENTES ANTIPSICÓTICOS[pic 1]

1. ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES

Los antipsicóticos exhiben probablemente los más complejos mecanismos de acción de tos los fármacos dentro del campo de la farmacología clínica.

• ¿Qué define a un antipsicótico como “convencional”?

Algunos antipsicóticos convencionales todavía en uso son:

- Clorpromacina: Baja potencia

- Haloperidol: Alta potencia; depot

Estos fármacos son llamados comúnmente antipsicoticos convencionales, clásicos o típicos.

El primer fármaco antipsicótico fue descubierto, accidentalmente, en la década de 1950 cuando se comprobó el efecto antipsicótico que tenía un fármaco con propiedades antihistamínicas (clorpromacina). Pero su efecto antipsicótico en esquizofrenia no se debía a dichas propiedades antihistamínicas. Una vez se comprobó que era un antipsicótico eficaz, pasó a probarse en laboratorio para descubrir su mecanismo de acción.

En los ensayos clínicos, tanto la clorpromacina como otros antipsicóticos, demostraron provocar “neurolepsis” (exagerada lentitud o ausencia de movimientos, asi como conducta indiferente en animales de laboratorio). Los primeros antipsicóticos se pasaron a denominar “neurolépticos”. En el hombre estos antipsicóticos originales (clásicos o convencionales) también producen dicha neurolepsis (enlentecimiento psicomotor, aplanamiento afectivo e indiferencia).

• El antagonismo del receptor D2 define a un antipsicótico como convencional

La clave que explicaba la propiedad antipsicótica de todos los “neurolépticos” era su capacidad para bloquear los receptores D2 de la dopamina.

Esta acción ha demostrado ser responsable de su eficacia antipsicótica y de la mayoría de sus efectos secundarios incluida la “neurolepsis”.

Los efectos terapéuticos de los antipsicóticos convencionales son debidos hipotéticamente al bloqueo de los receptores D2, específicamente en la vía mesolímbica de la DA.

Esto ocasiona una reducción de la hiperactividad en esta vía (causa de los síntomas positivos). Todos los antipsicóticos convencionales disminuyen de forma similar los síntomas psicóticos positivos en los pacientes con esquizofrenia siempre que reciban una dosis que bloquee un número sustancial de receptores D2.

Desafortunadamente, para bloquear un número adecuado de receptores D2 en la vía mesolímbica dopaminérgica para reprimir los síntomas positivos, hay que bloquear simultáneamente el mismo número de receptores D2 por todo el cerebro, y esto provoca efectos secundarios no deseados.

• Neurolepsis

Se cree que los receptores D2 de la vía mesolímbica no solo median los síntomas positivos de la psicosis sin también el sistema normal de recompensa del cerebro (nucleo acummbens). Por tanto, si estos receptores son bloqueados no solo se reducen los síntomas positivos sino también los mecanismos de recompensa, dejando a los apacientes apáticos, anhedónicos, faltos de motivación, y con interés reducido por actividades de ocio e interacción social (estado similar a los síntomas negativos de la esquizofrenia). El cierre casi total de la vía dopaminergica mesoimbica necesaria para mejorar los síntomas positivos de la psicosis podría contribuir al empeoramiento de los síntomas negativos. Esto podría ser una explicación parcial de la alta incidencia del tabaquismo y del abuso de drogas en la esquizofrenia.

Los antipsicóticos también bloquean los receptores D2 en la vía dopaminérgica mesocortical, donde ya puede haber previamente en la esquizofrenia una disminución de dopamina.

Esto puede causar o empeorar los síntomas negativos y cognitivos. Los antipsicóticos pueden producir una alteración conductual que se conoce como el “síndrome deficitario inducido por neurolépticos” porque se parece mucho a los síntomas negativos producidos por la propia esquizofrenia y recuerda a la “neurolepsis” observada en animales.

• Síntomas extrapiramidales y disquinesia tardía

Cuando un número sustancial de receptores D2 son bloqueados en la vía dopaminérgica nigroestriatal, se producen trastornos del movimiento (similares a los del Parkinson), a veces son llamados parkinsonismo inducido por medicación. Además, como la vía negroestriatal forma parte del sistema nervioso extrapiramidal, estos efectos secundarios asociados con el bloqueo de los receptores D2 en esta parte del cerebro son en ocasiones llamados síntomas extrapiramidales o SEP.

Todavía es peor si estos receptores D2 son bloqueados de forma crónica, ya que puede producir un trastorno hiperquinésico del movimiento la “disquinesia tardía” (movimientos faciales y linguales, como si se mascara chicle permanentemente, protusiones linguales, y movimientos faciales y de los miembros que pueden ser rápidos, espasmódicos o coreiformes (como de bailes)). Es producida por la administración a largo plazo de antipsicóticos convencionales y se cree que es mediada por cambios, a veces irreversibles, en los receptores D2 de esta vía nigroestriatal. Específicamente, se supone que estos receptores llegan a ser supersensibles o regulados al alza (incrementando su número) quizá en un intento vano de superar el bloqueo inducido por los fármacos en el estriado.

Un 5% de pacientes tratados con antipsicóticos convencionales desarrollan disquinesia tardía cada año. Esta cifra es superada en los ancianos con un 25% dentro del primer año de exposición a estos antipsicóticos.

Sin embargo, si el bloqueo de los receptores D2 se retira lo suficientemente pronto, la disquinesia se puede revertir, debido a un “reajuste” de estos receptores por un descenso en el numero o sensibilidad de los D2 en la via nigroestriatal. Sin embargo, después de mucho tiempo de tratamiento, los receptores D2 aparentemente no pueden volver a la normalidad, incluso cuando los antipsicóticos convencionales se emplean de forma discontinua. Esto lleva a una disquinesia tardía irreversible, que permanece independientemente de que los antipsicóticos sean o no administrados.

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