Polimorfos

¿Por qué es importante determinar el tipo de polimorfo de los principios activos durante los estudios de preformulación?

Previamente a la formulación de una forma farmacéutica, se realizan estudios sobre las características biofarmacéuticas y fisicoquímicas tanto del principio activo como de los excipientes para asegurar la calidad y eficacia del nuevo medicamento. Factores como la cristalinidad y polimorfismo afectan a la sustancia activa en sus características fisicoquímicas; afectando el proceso de fabricación de la forma farmacéutica.

El polimorfismo es la capacidad de una sustancia a cristalizar en diferentes formas de empaquetamiento molecular resultando dos o más estructuras cristalinas, esta cantidad depende de la flexibilidad molecular que tenga la sustancia. Una sustancia en estado sólido puede presentar distintos polimorfos, estructuras en que puede cristalizar un compuesto con diferentes disposiciones espaciales de las moléculas en la red cristalina, que tienen idéntica composición química pero que difieren en sus propiedades físicas internas. Esto se da mediante dos mecanismos diferentes, uno de ellos es llamado “polimorfismo de embalaje” y se da cuando existen diferencias en el empaquetamiento molecular pero las conformaciones son idénticas. Si observamos notorias diferencias entre las conformaciones nos estamos refiriendo al otro mecanismo denominado polimorfismo conformacional. La diferencia entre ambos mecanismos es artificial porque solo existen pequeñas diferencias en la conformación de las moléculas de los polimorfos.

Al añadirse un disolvente de cristalización a algunas formas cristalinas se generan pseudopolimorfos también llamados aductos moleculares, los cuales pueden ser estequiométricos o no estequiométricos. Si las moléculas del disolvente pueden adsorberse a la superficie de las estructuras cristalinas manteniéndose unidas débilmente nos referimos a los aductos moleculares no estequiométricos. En estos al volatilizarse el disolvente, ya sea por calentamiento o por el factor tiempo, no se generan cambios en su estructura cristalina aunque probablemente existan diferencias en sus características físico-químicas, siendo ello reversible. Por otro lado tendríamos aductos moleculares estequiométricos, si existe una fuerte unión entre las moléculas del disolvente y todo el volumen de la estructura cristalina en proporciones estequiométricas. En ellos se separan las moléculas de la estructura cristalina, al volatilizarse totalmente el disolvente por calentamiento, para formar otra estructura diferente. Estos aductos moleculares estequiométricos a su vez se pueden clasificar en solvatos (parte de su estructura cristalina está formada por las moléculas del disolvente de cristalización) e hidratos (parte de su estructura cristalina está formada por moléculas de agua).

Cuando una sustancia posee distintas formas cristalinas, a una temperatura determinada, solo una de las formas será estable y las demás son inestables o denominadas metaestables. De ellas la forma estable poseerá una menor solubilidad y las inestables serán más solubles. Por esto es importante determinar con qué tipo de polimorfo se está trabajando, ya que difieren en sus propiedades fisicoquímicas tales como: solubilidad, densidad, flujo, punto de fusión, entre otros. Estas diferencias influyen en la estabilidad del producto influyendo en pruebas como la disolución del principio activo; ya que los polimorfos presentan diferencias en su grado de dispersión en el medio en que se realicen estas pruebas indicadas en la USP.

Si un fármacos presenta tres polimorfos, uno de ellos, el que posee la actividad farmacológica favorable, será el que presenta una mayor porcentaje de liberación del activo al ser evaluado en sus pruebas de disolución, en tantos que si se trabajara con las otras formas,

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