ANTIRETROVIRALES

Antirretroviral

Los fármacos antirretrovirales son medicamentos para el tratamiento de la infección por el retrovirus VIH, causante del sida. Diferentes antirretrovirales actúan en varias etapas del ciclo vital del VIH. Varias combinaciones de 3 o 4 fármacos se conocen como Terapia Antirretroviral de Gran Actividad oTARGA.

Antirretrovirales

July 10th, 2008 Posted in Infectologia

Introducción

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pertenece a la familia de los retrovirus. Este término hace referencia al hecho de que estos virus han de retrotranscribir su material genético de ARN monocatenario a ADN bicatenario como paso imprescindible para completar su ciclo replicativo. Por esta razón, los fármacos que actúan contra este tipo de virus reciben el nombre de antirretrovirales. Los fármacos utilizados para tratar la infección por el VIH actúan mediante la inhibición de enzimas virales o el bloqueo de receptores virales o celulares. Se clasifican en función del punto del ciclo viral en el que actúan y según su mecanismo de acción.

Clasificación y mecanismo de acción

Inhibidores de la entrada

La infección por el VIH se inicia con la unión de la partícula viral a la membrana externa de las células diana, mediante la interacción entre la gp120 del VIH y dos moléculas celulares: el receptor CD4 y el correceptor de quimocinas (CCR5 o CXCR4). En un paso posterior, la gp41 viral se adhiere a la superficie celular para iniciarse la fusión de las membranas del VIH y de la célula diana. Para que esto ocurra es preciso que la gp41 se pliegue sobre sí misma acortando el espacio que separa ambas membranas.

En los últimos años se ha desarrollado una nueva familia de antirretrovirales que impiden que el VIH infecte a las células diana:

Antagonistas de los correceptores

Se trata de compuestos que bloquean la unión de la gp120 con el correceptor celular. Se encuentran en fase avanzada de desarrollo varias moléculas que tienen como diana el correceptor CCR5, mientras se investiga sobre la posibilidad de bloquear también el correceptor CXCR4.

Inhibidores de la fusión

En este caso, los fármacos impiden el plegamiento de la gp41, con lo que no llega a producirse la fusión de la membrana viral y celular. La enfuvirtida es un compuesto peptídico recientemente comercializado que pertenece a esta familia de los antirretrovirales.

Inhibidores de transcriptasa inversa

Se trata de fármacos que inhiben la síntesis del ADN complementario a partir del ARN viral, función realizada por la transcriptasa inversa (TI) viral en el interior de la célula infectada. Según el mecanismo de bloqueo de la TI se dividen en:

Inhibidores competitivos (ICTI) análogos de nucleósidos/nucleótidos

Se trata de moléculas de estructura similar a los nucleótidos naturales que, al incorporarse como nucleótido anómalo al centro catalítico de la TI, bloquean y finalizan la síntesis del ADN complementario viral. Para que estos fármacos tengan actividad antiviral es preciso que se fosforilen en el interior de las células humanas, mediante la acción de kinasas celulares. Algunas de estas moléculas, llamadas análogos de los nucleósidos, en su forma oral carecen de grupos fosfato, por lo que requieren de tres fosforilizaciones intracelulares. En el caso de los análogos de los nucleótidos la presentación farmacológica de la molécula incorpora un grupo fosfato, por lo que en este caso son necesarias dos fosforilizaciones intracelulares.

Los ICTI también pueden clasificarse de acuerdo con el nucleótido natural al que se asemejan . De este modo, se habla por una parte de análogos pirimidínicos de la timidina (zidovudina [ZDV] y estavudina [d4T] y de la citidina (lamivudina [3TC], emtricitabina [FTC] y zalcitabina [ddC]. Por otro lado, tenemos a los análogos purínicos de la adenosina (didanosina [ddI], adefovir [ADV] y tenofovir [TDF]) y de la guanosina (abacavir [ABV]).Como norma debe evitarse la combinación de fármacos que inhiben el mismo nucleótido, pues la interferencia entre los antirretrovirales puede conducir a la pérdida de eficacia antiviral (por ejemplo, ZDV más d4T) o a mayor toxicidad farmacológica (por ejemplo, ddI más TDF).

Inhibidores no competitivos (INCTI) no-análogos de nucleósidos

Estos fármacos se unen a la TI en un lugar alejado del centro catalítico, donde se incorporan los nucleótidos naturales. El mecanismo de inhibición enzimática de estos compuestos se basa en la modificación de la estructura terciaria de la TI, lo que finalmente se traduce en una menor actividad procesiva3. Se han comercializado dos fármacos de esta familia (nevirapina [NVP] y efavirenz [EFV]).

Inhibidores de la integrasa

Una vez sintetizado el ADN complementario, éste pasa al interior del núcleo de la célula para allí integrarse en el ADN celular. La integrasa viral es la enzima responsable de este proceso. Actualmente se encuentran en desarrollo clínico una serie de compuestos que bloquean el ciclo viral al nivel de la integración del ADN complementario en el ADN celular.

Inhibidores de la proteasa

Como se ha señalado, el ADN complementario viral sintetizado por acción de la TI se integra en el ADN de la célula infectada. El ciclo viral continúa cuando el ADN viral se transcribe a ARN mensajero que en los ribosomas celulares se traduce en una poliproteína viral. Esta cadena proteica ha de escindirse en diversos péptidos virales que dan lugar a las proteínas estructurales y funcionales que formarán parte de las nuevas partículas virales. La proteasa viral es la enzima responsable de la hidrólisis de la poliproteína en los diversos péptidos individuales. Existe un grupo de fármacos, los inhibidores de la proteasa (IP), que basan su mecanismo de acción en el bloqueo de esta enzima. De este modo se impide la maduración y ensamblaje de las partículas virales, y la infección de nuevas células diana.

Mecanismos de resistencia

La resistencia a los antirretrovirales resulta de la selección de poblaciones virales que aleatoriamente han acumulado una o varias mutaciones que les dan ventaja replicativa frente a la población salvaje, cuando hay presión farmacológica insuficiente. Es decir, las mutaciones de resistencia siempre preexisten, si bien la presencia del fármaco inhibidor selecciona aquellas subpoblaciones virales que en virtud de determinados cambios genéticos tiene ventaja replicativa sobre la población no mutada. El mecanismo por el cual el VIH desarrolla resistencia a los antirretrovirales es diferente según la familia de fármacos que consideremos5-7.

Inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa

Se han descrito dos mecanismos básicos de resistencia:

Discriminatorio

Por mutaciones que confieren una mayor afinidad de la TI por los nucleótidos naturales que por los inhibidores competitivos, de modo que los antirretrovirales tienen menor acceso a bloquear la elongación del ADN complementario. Habitualmente una sola mutación en la TI es capaz de producir resistencia discriminatoria. Los fármacos afectados por este mecanismo de resistencia se califican por esta razón de barrera genética baja (por ejemplo, 3TC o FTC).

Eliminatorio

Por mutaciones que favorecen fenómenos de pirofosforolisis, es decir, de escisión y eliminación del fármaco inhibidor que bloquea la elongación de la cadena del ADN complementario. Si bien el fármaco llega a unirse al centro catalítico de la TI, ésta tiene capacidad de retirarlo para que se incorpore el nucleótido natural y prosiga el ciclo replicativo. En general, es preciso que la TI acumule varias mutaciones para que la resistencia farmacológica que se genera alcance significación clínica. Por este motivo, los fármacos que se ven afectados por este mecanismo de resistencia se designan como debarrera genética elevada (por ejemplo, ZDV, d4T, ABV).

Inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa

Determinadas mutaciones en el lugar de unión de estos fármacos a la TI provocan menor afinidad del inhibidor por la enzima. De forma general, un sólo cambio en determinadas posiciones produce una elevada pérdida de sensibilidad al fármaco (barrera genética baja). Además, las mutaciones de resistencia a los no-análogos suelen afectar a todos los fármacos de esta familia, fenómeno conocido como resistencia cruzada.

Recientemente se ha descrito otro mecanismo de resistencia que puede afectar a ICTI e INCTI. En este caso se produce un incremento del número de moléculas de TI que incorpora cada virión, de modo que se facilita la replicación del VIH reduciendo las opciones de bloquear todas las enzimas virales liberadas al citoplasma celular.

Inhibidores de la proteasa

En el caso de estos fármacos, primero se seleccionan un número reducido de mutaciones que devuelven actividad a la proteasa viral en presencia del inhibidor; son las llamadas mutaciones primarias. Estas mutaciones alteran significativamente la estructura funcional de la proteasa viral y provocan una reducción de la capacidad replicativa del VIH. En una segunda fase se selecciona un número creciente de mutaciones secundarias, que incrementan de forma progresiva la actividad proteolítica de la enzima resistente y aceleran la producción de viriones infectivos. Existe un amplio número de mutaciones, sobre todo entre las secundarias y también entre las primarias, que provocan resistencia cruzada a otros IP.

Características farmacológicas

Inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa

Zidovudina (ZDV, 250 ó 300 mg)

Fue sintetizada en 1964 y aprobada para el

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