Bioarquelogia

El gen CC-CKR5 y la resistencia al VIH

El VIH-1 es el responsable de la mayor parte de casos de SIDA a nivel global. Dentro de los numerosos estudios llevados a cabo en busca de una cura, en 1996 Rong Liu y sus colegas encontraron a dos individuos europeos que pese estar en situaciones de alto riesgo (mantener relaciones sexuales sin protección con individuos VIH positivos) no se habían infectado. Descubrieron que tenían en común ser homocigotos para una variante mutante del gen CC-CKR5.

El gen CC-CKR5 codifica a la proteína C-C quemoquina receptor-5 (CCR5). Las quemoquinas son moléculas receptoras de señales asociadas con el sistema inmune. Cuando los glóbulos blancos con las proteínas receptoras CCR se unen a las quemoquinas, las células responden desplazándose hacia los tejidos inflamados para combatir la infección.

Pero la proteína CCR5 es también un receptor para las cepas del VIH-1. Para penetrar en la célula, la proteína “de cubierta” de la superficie de VIH-1 se une a la proteína CD4 en la superficie de la célula huésped. La unión a CD4 da lugar a que “la cubierta” cambie de forma y establezca un segundo punto de contacto, el cual se une a CCR5 e inicia la fusión de la proteína de cubierta viral con la membrana de la célula huésped. La fusión de la envoltura vírica y la membrana celular introduce el corazón del VIH en el citoplasma de la célula huésped.

El alelo mutante del gen CC-CKR5 tiene una deleción de 32pb en una de sus regiones codificadoras, lo que hace a la proteína codificada más corta y no funcional. La proteína no forma parte de la membrana celular, por lo que el VIH-1 no puede entrar en la célula. Debido a la deleción, se lo llamó CCR5-Δ32, diferenciándolo del alelo típico CCR5-1.

Al buscar el alelo Δ32 en poblaciones a lo largo del mundo se encontró que las mayores frecuencias (rondantes al 15%) se encuentran en la zona norte de Europa, decayendo hasta un 4% en Cerdeña y un 6% en Grecia. En poblaciones sin ascendencia europea Δ32 está prácticamente ausente.

¿Qué mecanismos pueden explicar esta particular distribución?

Dado que los individuos con genotipo Δ32/Δ32 son resistentes al VIH-1 mientras que los 1/1 y 1/Δ32 sos susceptibles, podríamos considerar al SIDA como una fuerza selectiva provocando que la frecuencia del Δ32 aumentara con el tiempo. Pero el paso del VIH-1 de chimpancés a humanos se dio hace muy pocas décadas como para explicar un cambio tan fuerte.
Investigaciones posteriores estudiaron las copias actuales del alelo Δ32 y determinaron que la mayoría, si no todas, descienden de un ancestro común que apareció en el noreste de Europa hace como mucho unos pocos miles de años, habiendo autores que lo sitúan hace solamente 700 años. ¿Cómo pudo aumentar un alelo nuevo desde una frecuencia prácticamente cero a una del 16% en 30 generaciones?
Debió existir una fuerte selección a favor del alelo Δ32, muy probablemente en forma de enfermedad infecciosa dada las mencionadas intervenciones del gen.
Teniendo en cuenta las fechas, la peste bubónica se presenta como el candidato más probable. La llamada Peste Negra mató a entre un cuarto y un tercio de la población europea entre 1346-1352. También la viruela pudo funcionar como agente selectivo desde unos siglos antes ya que utiliza al CCR5 para infectar a las células y presentaba altas tasas de mortalidad, convirtiéndose en agentes selectivos poderosos.

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