Colestasis

COLESTASIS

Definición:

Es el impedimento parcial o total para la llegada de bilis al duodeno, ya sea por incapacidad para su formación o para su flujo, causado por una gran variedad de enfermedades cuyas manifestaciones clínicas, analíticas y anatomopatológicas pueden ser parecidas.

La principal característica bioquímica es el aumento sérico de los ácidos biliares, en combinación con aumento de fosfatasa alcalina (FA), gamaglutamiltranspeptidasa (GGT) y 5 Nucleotidasa (5 NT) (enzimas marcadoras de colestasis).

Esta disfunción en el metabolismo de los ácidos biliares, a menudo se acompaña de alteración en el metabolismo de la bilirrubina (ictericia).

Los síntomas y signos clínicos de la colestasis derivan de la acumulación de sustancias que son habitualmente excretadas en la bilis, en el hígado, la sangre y otros tejidos, y de la mala absorción de grasas y vitaminas liposolubles por disminución de ácidos biliares en el intestino delgado.

Según la clasificación se trata de una colestasis intrahepática no obstructiva

2. INTRAHEPATICA NO OBSTRUCTIVA

Son procesos multifactoriales. Los factores que causas colestasis intahepática desencadenan disfunciones bioquímicas y/o daño en estructuras subcelulares con cambios en el metabolismo de los ácidos biliares. Además se cree que existe una predisposición genética asociada a la influencia de la raza y los hábitos (drogas, alcohol, fármacos, etc.)

Los mecanismos de las alteraciones que llevan a la colestasis se basan en diferentes factores etio-patogénicos. Una simple causa de colestasis generalmente altera varios subprocesos en el metabolismo de los ácidos biliares, los que a su vez pueden gatillar mecanismos colestáticos adicionales. Tales desórdenes resultan en un daño a las estructuras celulares y biliares, ocasionando una mayor disfunción e incrementando la colestasis. Dichos mecanismos patogénicos actuando sinérgicamente, establecen un círculo vicioso que culmina en la condición colestática final. Existen causas genéticas y adquiridas

GENETICAS

En varias formas de colestasis determinadas genéticamente, la ictericia es el primer signo de enfermedad. De todas formas, en la mayoría de los casos, la colestasis pronunciada es la principal característica del cuadro clínico.

o Enfermedades primarias (Enfermedad de Wilson, Hemocromatosis, Galactosemia, Déficit de Alfa 1-antitripsina, Tirosinemia, Hepatitis neonatal idiopática, Enfermedad de Niemann-Pick, Enfermedad de Gaucher, Intolerancia a la fructosa, etc.). Deben sospecharse en niños y adultos jóvenes con colestasis.

o Colestasis intrahepática benigna recurrente

o Colestasis intrahepática familiar progresiva (Síndrome de Byler)

o Colestasis intrahepática recurrente en el embarazo

o Síndrome de Alagille

o Desórdenes en la biosíntesis de ácidos biliares (por Ej.: Síndrome de Zellweger)

- ADQUIRIDAS

o Alcohol. Es la causa más frecuente de colestasis. La ictericia se encuentra en algunos casos, y es generalmente un signo de enfermedad severa)

o Hepatitis viral aguda (A, B, E, C) se acompaña de colestasis en 5-20% de los casos. Es más frecuente en las formas severas y en mujeres jóvenes.

o Hepatitis autoinmune

o Infecciones bacterianas – parasitarias – micóticas – virales con hepatitis concomitante (virus hepatitis A (VHA), virus hepatitis E (VHE), citomegalovirus (CMV), virus Epstein Barr (VEB), coxackie, rubéola, HIV, parvovirus B 19, virus herpes simple (VHS) tipos 1,2 y 4, y ECHO virus tipos 9,11,14 y 19) .

o Síndrome de Budd-Chiari

o Químicos

o Hepatitis crónica

o Cirrosis

o Endotoxinas

o Hígado graso

o Hepatitis de células gigantes

o Hipertiroidismo

o Isquemia

o Medicamentos

o Síndromes paraneoplásicos

o Nutrición parenteral

o Colestasis post operatoria

o Colangitis esclerosante

o Cirrosis biliar primaria

o Falla ventricular derecha. Se asocia a ictericia en el 10-20 %

o Sepsis

o Amiloidosis hepática; se acompaña de hepatomegalia anictérica

Diagnóstico

1-Anamnesis:

Se debe realizar un interrogatorio minucioso, rescatando información que ayude a recabar causas de colestasis intra y/o extrahepática. Interrogar acerca de medicación, tratamiento hormonal, químicos (ocupación, hobbies, casa y jardín), alcohol, homeopáticos, cosméticos, etc.; también investigar síntomas como fiebre, artralgias, prurito y cambios en la coloración de la orina y la materia fecal.

2-Hallazgos clínicos

Fatiga: ocurre en 65-68 % de los pacientes con colestasis crónica. En aproximadamente la mitad de ellos es referida como el síntoma más molesto.

- Ictericia: no necesariamente acompaña la colestasis. Se ve en cuadros obstructivos con colestasis severa y prolongada.

- Prurito: puede ocurrir en estadios muy tempranos, a veces siendo el primer signo de colestasis. Es más pronunciado en la noche y en el clima frío. Con el curso de la enfermedad se puede transformar en doloroso. Se acompaña de lesiones epiteliales por rascado. La teoría tradicional propone a los ácidos biliares como mediadores del prurito, sin embargo no se ha demostrado una asociación directa. Actualmente se sugiere la participación de los sistemas opioide, serotoninérgico y de cannabinoides endógenos en la génesis del mismo.

- Xantelasmas y xantomas: aparecen como resultado de un catabolismo deteriorado y excreción disminuida del colesterol. Son más frecuentes en colestasis crónicas, únicamente cuando los niveles de colesterol séricos son mayores a 400 y persisten por períodos mayores a 3 meses.

-Malestar abdominal: el déficit de bilis en la materia fecal produce disturbios en la flora bacteriana con alteración en la digestión y absorción de grasas, lo que produce meteorismo, distensión abdominal, disminución del apetito, intolerancia a comidas grasas, náuseas y vómitos.

- Esteatorrea y diarrea: la esteatorrea biliar se caracteriza por materia fecal abundante (Mayor a 200 gr./24 horas) con aumento de la excreción de grasas (mayor a 7 gr./24 horas), se presenta en colestasis prolongadas. La esteatorrea se acompaña de diarrea. La ausencia de bilis en materia fecal causa acolia.

- Malabsorción: la esteatorrea y diarrea causan malabsorción con la consiguiente pérdida de peso y síntomas relacionados con el déficit de vitaminas liposolubles (A-D-E-K),

Vitamina A: piel seca y atrófica, xeroftalmia.

Vitamina E: ataxia cerebral, degeneración retinal, neuromiopatía.

Vitamina K: coagulopatía, diátesis hemorrágica.

Vitamina D: disminución de la absorción de calcio.

- Osteopatía: se manifiesta más frecuentemente con osteoporosis. La patogenia es compleja, interviniendo factores como pérdida intestinal de calcio y absorción reducida de calcio por déficit de vitamina D. La vitamina D se puede examinar determinando el nivel sérico de 25-OH-colecalciferol. Dolores musculares y óseos son frecuentes, principalmente en tobillos y muñecas.

3-Laboratorio:

- Dosaje de Ácidos biliares: se producen en el hígado y son excretados en el intestino, donde son precisos para la digestión y absorción de los lípidos. La elevación de los niveles séricos de los ácidos biliares es un marcador específico, pero no sensible de enfermedad hepatobiliar. El nivel sérico puede exceder los 300 umol/l (valor normal 1-6 umol/l). Los niveles de ácidos biliares individuales no son útiles en el diagnóstico diferencial de las enfermedades hepáticas.

- Fosfatasa alcalina: se encuentra presente en una gran variedad de tejidos del organismo, como las membranas canaliculares de los hepatocitos, leucocitos, huesos, riñón, intestino y placenta. La mayor parte reconoce un origen óseo (termolábil, representa 58-67%) y hepático (termoestable, representa del 25-33%). La elevación concomitante de otras enzimas hepáticas como 5-NT y GGT, ayuda a establecer el origen hepático de la elevación de la FA.

Es uno de los más importantes marcadores de colestasis, si bien un valor normal no excluye el diagnóstico.

Los niveles séricos de la FA se encuentran elevados habitualmente en la obstrucción biliar, lesiones ocupantes de espacio o enfermedades infiltrativas del hígado, así como en las situaciones que motiven colestasis intrahepáticas (cirrosis biliar 1º, colangitis esclerosante 1º, colestasis inducida por fármacos).

Puede observarse una FA anormalmente baja en la hipofosfatemia hereditaria, en pacientes con déficit de cinc y magnesio, anemia perniciosa, hipotiroidismo, caquexia y anticoagulación.

El grado de elevación de la FA no diferencia la localización o causa de la colestasis.

- Gamaglutamiltranspeptidasa: se encuentra en la membrana de la mayoría de las células con función secretoria o absortiva, en el riñón, hígado, bazo, pulmones, cerebro, intestino, corazón, próstata y, en menor cantidad, en linfocitos, granulocitos y eritrocitos. La actividad de la enzima en el riñón es 10 veces mayor que en el hígado, sin embargo la GGT sérica presenta un origen principalmente hepatobiliar. El principal valor de la determinación de los niveles de GGT es excluir enfermedades óseas que causen aumento de la FA. Se observa aumento del valor sérico en la mayoría de las enfermedades hepatobiliares, pero la mayor elevación ocurre en la infiltración hepática por células neoplásicas, obstrucción biliar intra o extrahepática y enfermedad hepática alcohólica. Múltiples drogas también provocan aumento de GGT.

- 5 nucleotidasa: se encuentra en muchos órganos incluyendo hígado, intestino, cerebro, vasos sanguíneos y páncreas. El aumento de esta enzima ocurre predominantemente en enfermedades hepatobiliares y tumores (principalmente con metástasis). Se ha sugerido que la 5-NT es un reflejo de la proliferación ductal. Es tan sensible, pero más específica que la FA en el estudio de las enfermedades hepatobiliares.

- Bilirrubina: La ictericia no necesariamente acompaña a la colestasis. En las enfermedades asociadas con colestasis intra y extrahepática se produce una elevación tanto de la fracción conjugada como no conjugada.

- Albúmina sérica: se encuentra reducida en la enfermedad crónica. Como la vida media de la albúmina es relativamente prolongada (20 días), en la enfermedad aguda los niveles séricos pueden ser normales.

- Lípidos séricos: el colesterol se sintetiza en el hígado por lo cual los pacientes con enfermedad hepática avanzada pueden tener niveles de colesterol muy bajos; en cuadros de colestasis grave y prolongada, los lípidos séricos totales aumentan paralelamente al colesterol en especial las lipoproteínas beta.

- Transaminasas (aspartato y alanina-aminotransferasa): la elevación de éstas indica lesión y necrosis hepatocelular. Un incremento marcado de las mismas puede orientar hacia una patología hepatocelular aguda (vírica, inducida por drogas o isquémica).

- Cobre: se encuentra aumentado, ya que el 80% se excreta por vía biliar. En casos de colestasis prolongada el cobre se deposita en otros órganos (por ejemplo formando anillo de Kayser Fleischer en la córnea). El cobre retenido no es tóxico.

- Colinesterasa: está disminuida en colestasis prolongada por alteración en la capacidad de síntesis de las células hepáticas.

- Laboratorio específico: para el diagnóstico etiológico. Serologías para VHB, VHC, proteinograma por electroforesis, dosaje de inmunoglobulinas, alfa-feto proteína (AFP), Ac. Anti músculo liso, Ac. Antimitocondriales, Ac. Antinucleares (FAN), Ac. anti citoplasma de neutrófilos (ANCA), etc.

- Tiempo de Quick: en colestasis con deficiencia de vitamina K puede estar prolongado, acompañado por alteración en factores de coagulación dependientas de la vitamina K.

No es posible diferenciar entre ictericia intrahepática y extrahepática con los hallazgos de laboratorio ya que el diagnóstico diferencial se basa fundamentalmente en métodos de diagnóstico por imágenes.

4-Diagnóstico por imágenes:

- Ecografía: Diferencia causas intra de extra hepáticas en el 90% de los casos. Es el primer método de imágenes en el síndrome colestático. Rápido, seguro, efectivo, barato, transportable. Permite apreciar la dilatación de la vía biliar en más del 95 % de los casos de colestasis obstructiva extrahepática y, además, detectar el lugar de obstrucción en el 80 % de los casos y su causa en el 40 %; asimismo permite diagnosticar cálculos biliares (sensibilidad de 55-95 % y especificidad de 71-96 %).

- Ecografía endoscópica: Aporta gran información sobre la etiología de las obstrucciones de las regiones periampular, adenopatías del hilio hepático y peri pancreáticas con mayor sensibilidad que la ecografía convencional.

- Colangiografia por Resonancia magnética: Es un técnica no invasiva que permite visualizar conductos biliares y pancreáticos, proporcionando imágenes de alta calidad. Su precisión para la patología biliar habitual es similar a la de la colangiografía instrumental, aunque carece de su capacidad de intervención. Es uno de los métodos diagnósticos de elección para evaluar patología de la vía biliar.

- Tomografía computada: Es menos sensible que la ecografía para detectar litiasis vesicular o canalicular, pero es superior para localizar la obstrucción por compresión extrínseca de la vía biliar. Su utilización en el diagnostico diferencial de colestasis se reserva para los casos en que la ecografía es técnicamente inadecuada y cuando se sospecha una neoplasia.

No es transportable, emite radiaciones ionizantes y, asociado al uso de contraste endovenoso, pueden desarrollarse reacciones de hipersensibilidad y nefrotoxicidad.

- Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE): 95 % de sensibilidad y especificidad para la detección de cálculos. Permite detectar lugar y naturaleza de la obstrucción. Invasivo. Como método diagnóstico quedó reemplazado por los demás métodos por imágenes (ecografía, colangio-RMI, TAC). Su utilidad fundamental asienta en la terapéutica (papilotomía, extracción de cálculos, colocación de drenajes biliares).

- Colangiografia transparietohepática (CTPH): Equiparable a CPRE en cuanto a eficacia diagnóstica, pero además ofrece posibilidad de realizar drenaje biliar.

- Resonancia magnética por imágenes (RMI): tiene mayor sensibilidad para el diagnóstico de imágenes nodulares hepáticas que la TAC. Algunas patología difusas como la hemocromatosis y la esteatosis son diagnosticadas con alta especificidad.

-Otras exploraciones:

Debe realizarse BIOPSIA HEPATICA sólo cuando se sospecha una enfermedad hepatocelular difusa o colestasis intrahepática de etiología no clara; su utilidad es máxima en la hepatitis alcohólica, la hepatitiscrónica, la cirrosis biliar primaria y en las enfermedades sistémicas que afectan el hígado (amiloidosis, sarcoidosis, etc.). También es útil en hepatopatías por fármacos. Antes de realizar una biopsia hepática debe descartarse la obstrucción biliar extrahepática, porque entraña el riesgo de peritonitis biliar. Si se detecta una masa hepática o pancreática, puede estar indicado su estudio etiológico por medio de punción bajo control ecográfico o de TAC para estudio anatomopatológico.

Raras veces está indicada la LAPAROTOMIA que no sea para realizar un tratamiento previamente diseñado.

La LAPAROSCOPIA ha sido casi completamente sustituida por las técnicas de imagen.

En caso de no existir antecedentes, hallazgos del examen físico orientadores y no observarse imagen de obstrucción biliar extrahepática, las siguientes investigaciones deben incluir un laboratorio completo con serologías virales y luego un screening de autoanticuerpos no órgano específicos: ANA (Ac. Antinucleares), AMA (Ac- antimitocondriales) y ASMA (Ac. Anti músculo liso). También debe considerarse perfil férrico, cobre y alfa 1 antitripsina.

Ver en la pagina 12 algoritmo diagnostico

Manejo del prurito

Cada una de las entidades que producen colestasis merece un manejo y/o tratamiento específico. Nos referiremos al manejo del prurito, el cual puede ser un síntoma presente en todas las situaciones.

El prurito es el síntoma más común en patologías dermatológicas; pero también puede ser complicación de otros desórdenes como enfermedades malignas no dermatológicas, colestasis y uremia.

Como resultado de la colestasis, los pruritógenos se acumulan en el plasma, induciendo el síntoma.

El prurito leve puede responder al tratamiento con colestiramina 4-16 gr./día vía oral; esta resina de intercambio aniónico secuestra las sales biliares intestinales e inespecíficamente sustancias pruritógenas que son eliminadas con las heces interrumpiendo su circulación enterohepática. Colestipol y colesevalam forman parte del grupo de las resinas de intercambio aniónico.

La rifampicina es un enzimo-inductor, aumenta la sulfoxidación de los ácidos biliares y por lo tanto su eliminación renal, aumenta el metabolismo de sustancias pruritogénicas, compite con los ácidos biliares por la captación hepática y minimiza la toxicidad de los ácidos biliares sobre el hepatocito. Se utiliza en

Dosis de 300-600 mg/día. Es el fármaco de elección de los pacientes que no responden a la colestiramina.

El beneficio del uso de antihistamínicos (difenhidramina endovenosa u oral) para el manejo del prurito se basa en el efecto sedante.

Los antagonistas opioides como la naloxona endovenosa a dosis de 0,2 ug/kg/min por 24hs y la naltrexona oral a dosis de 50 ug/día, también pueden ser efectivos.

El uso de antagonistas serotoninérgicos como el ondansentrón (4-8 mg endovenoso) en el tratamiento del prurito en la colestasis ha sido reportado con un efecto levemente superior al del placebo.

Otras terapias como fototerapia con luz ultravioleta (UV-B), plasmaféresis a grandes volúmenes y andrógenos como la metiltestosterona, no se recomiendan para el prurito que no responde a fármacos convencionales.

El transplante hepático está indicado en los casos de prurito incapacitante que no responde a otras medidas.

Toxicidad hepática inducida por drogas

La toxicidad inducida por drogas ocasiona casos de fallo hepático agudo, menos frecuentemente puede ocasionar hepatopatía crónica y cirrosis; y excepcionalmente carcinoma hepatocelular.

Fisiopatología:

- Hepatotoxicidad intrínseca: por efecto hepatotóxico directo del tóxico o sus metabolitos. Mecanismo predecible y dosis dependiente. Ejemplo: tetracloruro de carbono, acetaminofen.

- Hepatotoxicidad idiosincrásica: por respuestas de hipersensibilidad como resultado de la estimulación del sistema inmune por un metabolito del fármaco; la exposición repetida al mismo fármaco ocasiona una recurrencia temprana de la reacción; y por hepatotoxicidad metabólica que ocurre en pacientes susceptibles como resultado de un aclaramiento alterado del fármaco o por la producción acelerada de metabolitos hepatotóxicos (por ejemplo isoniazida, ketoconazol).

Mecanismos de lesión:

- lesión hepatocelular: destrucción de células hepáticas

- lesión colestásica: lesión del sistema biliar

- mixta hepatocelular y colestásica

El daño colestásico puede ocurrir con casi todos los medicamentos, aunque los agentes antimicrobianos están particularmente predispuestos a causar éste tipo de enfermedad hepática.

Clínica: Es una enfermedad aguda que resuelve puntualmente cuando se retira el agente agresor. Se presenta con ictericia, prurito, anorexia, malestar, náuseas, fatiga, dolor o disconfort abdominal. Puede haber manifestaciones sistémicas que sugieren hipersensibilidad (fiebre, rash o eosinofilia). Algunas drogas pueden producir colestasis crónica con ictericia prolongada y cambios que remedan cirrosis biliar primaria con xantomas, melanodermia y prurito.

El síndrome de colestasis crónica causada por injuria aguda con pérdida de conductos biliares interlobulares es conocido como síndrome de evanescencia de conductos biliares

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