Macrofagos

INTRODUCCIÓN

Los macrófagos son una de las poblaciones celulares más pleiotrópicas del sistema inmune, presentes en todos los tejidos del cuerpo. Tienen funciones homeostáticas que incluyen reparación, modelación y angiogénesis de los tejidos y proveen protección al poner en marcha mecanismos inmunes innatos e iniciar el desarrollo de respuestas inmunes específicas a través del procesamiento y presentación antigénicos, la expresión de moléculas coestimulatorias y la producción de citocinas.

MACRÓFAGOS

DEFINICION:

Los Macrófagos son células fagocíticas mononucleares involucradas en un gran número de funciones dentro del sistema inmunitario. Son críticas tanto para el mantenimiento de la homeostasis en el organismo (reparación tisular, angiogénesis, eliminación de células apoptóticas, etc.) como en la lucha y establecimiento de defensas contra agentes patógenos.

En presencia de una estímulo mitogénico los macrófagos son capaces de proliferar pero, a diferencia de otras células del sistema inmunitario, los estímulos como las citocinas, los microbios o los agentes proinflamatorios detienen dicha proliferación e inducen la activación de la activación del macrófago que ahora pasará a desarrollar sus actividades funcionales específicas. Por el contrario, en ausencia de estímulos el macrófago entra inicialmente en un estado de quiescencia en el que es capaz de mantenerse durante un corto período de tiempo antes de inducir su muerte por apoptosis contribuyendo así a la homeostasis de las células efectoras en el organismo.

Origen de los macrófagos:

Todas las células del torrente sanguíneo proceden de un precursor común presente en la médula ósea a partir del cual se diferencian y maduran siguiendo un proceso conocido como hematopoyesis. Dicho proceso parte de las capacidades autoregenadora y diferenciadora de estas células precursoras pluripotentes gracias a la cual se consigue un recambio celular adecuado. Todos estos procesos se coordinan a través de la interacción con otras células y con componentes de la matriz extracelular del entorno, así con factores solubles ya sean secretados localmente o provenientes del torrente sanguíneo.

En una primera fase del desarrollo de una célula sanguínea, el precursor hematopoyético permanece en la medula ósea en estado de quiescencia. En respuesta a factores de crecimientos específicos, interleucinas y hormonas, estas células experimentan un primer proceso de diferenciación consistente en un direccionamiento por la cual la célula madre pierde su capacidad autoregenadora y se diferencia a otra célula un poco más especializada que su predecesora pero que aún mantiene su capacidad de diferenciación. A continuación este precursor sufre un proceso de maduración gracias al cual acabará de diferenciarse en un linaje celular específico.

Existe diferentes factores de crecimiento, hormonas y citocinas en el capaces de actuar en estas células hematopoyéticas, aunque los factores estimuladores de colonias (CSF, colony-stimulating factor) son sin duda los más importantes en el desarrollo de los diferentes linajes de las células sanguíneas.

En una primera etapa en la médula ósea las interleucinas 1, 3 y 6 (IL-1, IL-3, IL-6) inducen una división desigual en la célula progenitora hematopoyética que dará un célula madre y una célula pluripotente mieloide llamada GEMM-CFU (granulocyte-erythrocyte-megakaryocyte, macrophage colony-forming unit). Este precursor genético en presencia de IL-1 e IL-3, adquirirá un nuevo nivel de especialización como precursor M-CFU (macrophage colony-forming unit) en presencia de IL-3, GM-CSF (granulocyte-macrophage colony –forming unit) y M-CSF (macrophage colony-stimulating factor). A partir de este precursor M-CFU pueden derivarse de tres vías distintas de diferenciación: osteoclastos, células dendríticas mieloides o macrófagos. Para diferenciarse en la línea de macrófagos este precursor debe encontrarse en presencia de M-CSF gracias al cual la unidad M-CFU se diferenciará primero en monoblasto, después en promonocito y último en monocito.

Ya diferenciados, los monocitos circulan por el torrente sanguíneo y son capaces de alcanzar cualquier parte del organismo a través del sistema periférico capilar, donde gracias a la interacción entre moléculas de adhesión como las integrinas y las selectinas podrán entrar en los tejidos. Una vez allí, el monocito entra en una última etapa de diferenciación mediante la cual adquirirá ya la morfología y bioquímica propias de un macrófago, tales como un aumento del contenido lisosomal, de la cantidad de encimas hidroliticas y del número y tamaño de las mitocondrias, así como de un metabolismo energético y su capacidad fagocitada. A pesar de que estos macrófagos tisulares mantienen cierta capacidad proliferativa, la médula ósea de un individuo adulto produce aproximadamente 5x109 macrófagos al día. Si a esto súmanos el hecho de que la vida media de un macrófago tisular puede llegar a ser de varios años, es crucial para el mantenimiento de la homeostasis que estas células sean capaces de entrar en apoptosis sin necesidad de recibir ningún tipo de estímulo.

Figura 1: Diferenciación del macrófago. El crecimiento y diferenciación del macrófago depende de citocinas y factores de crecimiento específicos de linaje. Después de ser distribuidos a través del torrente sanguíneo, los monocitos entran en todos los compartimentos tisulares del cuerpo donde dejan de proliferar y se diferencian. M-CSF, macrophage colony-stimulating factor; GM-CSF, granulocyte-erythrocyte-megakaryocyte-macrophage colony-stimulating factor; IL, interleucina; GEMM-CFU, granulocyte-erythrocyte-megakarocyte-macrophage colony-forming unit; GM-CFU, granulocyte-macrophage colony-forming unit and M-CFU, macrophage colony-forming unt.

La función de un macrófago tisular así como su morfología depende directamente del tejido en el que se halle. De esta manera encontrarnos micrologia en el sistema nervioso central, osteoclastos en el hueso, células de kupffer en el hígado, macrófagos alveolares en los pulmones o células de Langerhans en la dermis. En este aspecto existen diversos factores de transcripción directamente involucrados en la expresión de genes de diferenciación específicos de linaje. Así, encontramos genes clásicamente asociados al fenotipo de macrófago como el receptor para el M-CSF, la lisozima, las moléculas de adhesión como el CD11b o el CD 18, los receptores para el lipopolisacárido (LPS), el interferon gamma (IFN-γ), los receptores scavenger, o aquellos para las fracciones constantes de las IgG.

Funciones biológicas de los macrófagos

Los macrófagos juegan un papel crítico tanto en la respuesta inmunitaria innata como en la adaptativa reconociendo, fagocitado y limpiando el organismo de agentes patógenos y cuerpos apoptóticos. Participan modulando la respuesta inmunitaria a través de la producción de citocinas y quimiocinas, la presentación antigénica y la activación y diferenciación de los linfocitos T. Por otro lado también están involucrados en la resolución de la inflamación, promoviendo directamente la reparación de los tejidos dañados. En este contexto son capaces de inducir la síntesis de proteínas de la matriz extracelular, la angiogénesis, la proliferación de fibroblastos circundantes y de fagocitar restos y/o fragmentos celulares.

La diferenciación terminal del macrófago incluye una elevada expresión de receptores de membrana para la fracción constante de las IgG. Esto permite a la célula reconocer y unir aquellos patógenos que han sido previamente opsonizados y así poder fagocitarlos. El macrófago/monocito juega un papel importante en la producción de citocinas, radicales libres de oxígeno, proteasas y factores del complemento que, juntamente con los anticuerpos producidos por los linfocitos B podrán opsonizar a dichos patógenos para luego ser reconocidos por los receptores de membrana del macrófago.

Así, siguiendo una secuencia temporal, en una primera fase de la infección, estas células son determinantes para el reconocimiento y eliminación de los patógenos, actuando principalmente como células fagocitadas y/o microbicidas (respuesta innata), mientras que, en una segunda fase actuarían tanto como células efectoras, produciendo citocinas y quimiocinas proinflamatorias, como presentando antígenos, y activando así, a los linfocitos T (respuesta adaptativa).

Una gran parte de moléculas presentes en la superficie de los patógenos (patrones moleculares asociados a patógenos) son capaces de inducir en el macrófago una activación conocida como “activación clásica”. El mejor ejemplo de ello lo encontramos con el LPS, molécula presente en la pared de bacterias Gram-negativas, o en un ambiente de citocinas tipo Th1 (aquellos secretadas por linfocitos activados con IFN-γ o IL-12) como el que da el IFN-γ o la IL-12. Estos macrófagos activados clásicamente producirán ahora citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF-α), la IL-1, la IL-6, así como agentes antiproliferativos y microbicidas como lisozoma o óxido nítrico (NO). Paralelamente, las citocinas tipo Th1 aumentan los niveles de expresión del complejo de histocompatibilidad (MHC) de clase II y del CD86, potenciando así su capacidad presentadora de antígenos a los linfocitos T. Sin embargo, un proceso inflamatorio persistente suele ser contraproducente ya que tiende a dañar los tejidos y en estos casos el sistema inmunitario debe desarrollar mecanismos antiinflamatorios.

En presencia de citocinas tipo TH2 (secretadas por linfocitos activados por la IL-4) como

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