PROGESTAGENOS

PROGESTÁGENOS

Los compuestos con actividad biológica similar a los de la progesterona han sido mencionados en las publicaciones médicas como progestágenos, fármacos progestacionales, progestógenos, gestágenos o gestógenos. Los progestágenos (fig. 40-5) incluyen la hormona natural progesterona, los derivados 17α-acetoxiprogesterona en la serie de los pregnanos, derivados 19-nortestosterona en la serie de los estranos y norgestrel y compuestos relacionados en la serie de los gonanos. El acetato de medroxiprogesterona (MPA, medroxyprogesterone acetate) y acetato de megestrol son esteroides de 21 carbonos de la familia del pregnano con actividad selectiva muy similar a la de la progesterona. El MPA y la progesterona micronizada oral se utilizan ampliamente con estrógenos para el tratamiento de sustitución hormonal y en situaciones en las cuales se desea un efecto progestacional selectivo. Además, se utiliza MPA como anticonceptivo inyectable de acción prolongada. Se desarrollaron derivados de la 19-nortestosterona (estranos) para su uso como progestágenos en los anticonceptivos orales y aunque predomina su actividad progestacional, muestra actividad androgena y de otros tipos. Los gonanos son otra familia de compuestos “19-nor” que contienen un radical etilo en lugar de un radical metilo en la posición 13. Tienen menor actividad androgena que los estranos relacionados. Estas dos clases de derivados de 19-nortestosterona son los componentes progestacionales de la mayor parte de los anticonceptivos inyectables orales y de algunos inyectables. El resto de los anticonceptivos orales contienen una clase de progestágenos derivados de la espironolactona (drospirenona) con actividad antimineralocorticoide y antiandrogena.

Aspectos históricos.

Corner y Allen aislaron originalmente la hormona en 1933 a partir de cuerpos luteos obtenidos de hembras de cerdo y las denominaron “progestágenos”. En el siguiente ano, varios grupos europeos aislaron de manera independiente un compuesto cristalino denominado “luteo-sterona” sin tomar en consideración el nombre previo. Esta diferencia en la nomenclatura se resolvió en el ano 1935 en una fiesta al aire libre en Londres, organizada por sir Henry Dale, quien comprometió a todos los participantes a utilizar el nombre “progesterona”.

Dos avances importantes se sobrepusieron a las dificultades iniciales y los costos de obtener progesterona de origen animal. La primera fue la síntesis de progesterona por Russel Marker a partir de un producto vegetal denominado diosgenina en el decenio de 1940, que proporciono un producto relativamente barato y muy puro. El segundo fue la síntesis de los compuestos 19-nor, los primeros progestágenos con actividad por vía oral, lo que se logro en el decenio de 1950 por Carl Djerassi, quien sintetizo noretindrona en Syntex, y Frank Colton quien sintetizo el isomero noretinodrel en Searle. Tales avances condujeron al desarrollo de anticonceptivos orales eficaces.

Aspectos químicos. En la figura 40-5 se muestran las características estructurales de varios progestágenos. A diferencia del ER que necesita un anillo fenolico A para unirse en forma avida, el receptor de progesterona (PR, progesterone receptor) se orienta hacia una estructura anular a Δ4-3- con una conformación 2α, 1β invertida (Dua xet al., 1988). Los otros receptores de hormonas esteroides también se ligan a dicha estructura anular A no fenolica, si bien la conformación optima difiere de la correspondiente al receptor de progesterona.

Por todo esto, algunos progestágenos sintéticos (en particular los compuestos 19-nor) han mostrado poca capacidad para unirse a receptores de glucocorticoides, andrógenos y mineralocorticoides, propiedad que probablemente explica parte de sus actividades no progestacionales. El espectro de actividades de los compuestos en cuestión depende totalmente de los grupos sustituyentes específicos, en particular la naturaleza del sustituyente C17 en el anillo D, la presencia del grupo metilo C19 y de la del grupo etilo en posición C13.

Una clase importante de agentes es semejante a la progesterona y su metabolito 17α-hidroxiprogesterona (fig. 40-5). Compuestos como el caproato de hidroxiprogesterona tienen actividad progestacional pero deben utilizarse por vía parenteral, situación causada por el metabolismo de primer paso por el hígado. Sin embargo, nuevas sustituciones en la posición 6 del anillo B permitieron disponer de compuestos activos después de ingeridos como el acetato de medroxiprogesterona y el de megestrol con actividad progestacional selectiva.

La segunda clase importante de agentes son los derivados 19-nor de testosterona. Tales derivados, al no poseer el grupo metilo en C19, muestran actividad progestacional de manera predominante, y no androgenica. Un sustituyente etinilo en C17 disminuye el metabolismo por el hígado y genera analogos oralmente activos de 19-nortestosterona como noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel y diacetato de etinodiol. La actividad de estos tres últimos compuestos proviene fundamentalmente de su conversión rápida in vivo a noretindrona. Tales compuestos son menos selectivos que los derivados 17α-hidroxiprogesterona mencionados antes en este capitulo y tienen grados diversos de actividad androgenica y en menor magnitud, estrogenica y antiestrogenica.

La sustitución del grupo 13-metilo de la noretindrona por un 13-etilo genera el gonano norgestrel, que es un progestágeno más potente que el compuesto de origen, pero con menor actividad androgenica. El norgestrel es una mezcla racemica de un isómero dextrorrotatorio inactivo y el isomero levorrotatorio activo, levonorgestrel.

Por tal razón, los preparados que contienen la mitad de levonorgestrel, en la forma de norgestrel, poseen actividad farmacológica equivalente. Otros gonanos que incluyen norgestimato, desogestrel y gestodeno (no se distribuyen en Estados Unidos), poseen pequenisima actividad androgenica (si la tienen) con dosis terapéuticas.

Otros progestágenos esteroideos incluyen el gonano dienogest; los derivados 19-nor progestina (como nomegestrol, nestorona y trimegestona), que tienen una selectividad mayor por el receptor progesteronico y menor actividad androgenica que los estranos; y la drospirenona, derivado de espironolactona que se utiliza en anticonceptivos orales por combinación. A semejanza de la espironolactona, la drospirenona también es antagonista del receptor de mineralocorticoides.

Biosíntesis y secreción. La progesterona se secreta en el ovario, principalmente en el cuerpo luteo, durante la segunda mitad del ciclo menstrual (fig. 40-3). La LH, actuando a través de su receptor acoplado a proteína G estimula la secreción de progesterona durante el ciclo normal. Después de la fertilización el trofoblasto secreta hCG hacia la circulación materna, lo que estimula a los receptores de LH para mantener el cuerpo luteo y conservar la producción de progesterona.

En el segundo o tercer mes de embarazo, la placenta en desarrollo inicia la secreción de estrógenos y progesterona con la participación de las glándulas suprarrenales fetales y por tanto, el cuerpo luteo no es esencial para continuar el embarazo. Los estrógenos y progesterona continúan produciéndose en grandes cantidades por la placenta hasta el momento del parto.

ACCIONES FISIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS

Acciones neuroendocrinas. Como se reviso antes en este capitulo, la progesterona producida en la fase lutea del ciclo tiene varios efectos fisiológicos lo que incluye disminución de la frecuencia de pulsos de GnRH. Este descenso en la frecuencia de los pulsos de GnRH, mediado por progesterona, es fundamental para suprimir la liberación de gonadotropinas y reiniciar el eje hipotalamico-hipofisario-gonadas para que regrese de la etapa lutea a la etapa folicular. Además, la supresión de GnRH es el principal mecanismo.

Aparato reproductor. La progesterona disminuye la proliferación endometrial estimulada por estrógenos y hace que surja el endometrio secretor (fig. 40-3); y el factor determinante para que comience la menstruación es la disminución repentina de las concentraciones de progesterona al final del ciclo. Si se prolonga en forma artificial la duración de la fase luteinica al conservar la función luteinica o por administración de progesterona, se pueden inducir cambios deciduales en el estroma endometrial semejantes a los que surgen en los comienzos del embarazo. En circunstancias normales, los estrógenos anteceden y acompañan a la progesterona en su acción en el endometrio y es esencial para que aparezca el perfil menstrual normal.

La progesterona también influye en las glándulas endocervicales y la secreción acuosa abundante de las estructuras estimuladas por estrógenos cambia a un material escaso y viscoso. Como ya fue destacado, los efectos mencionados de los progestágenos y otros mas disminuyen la penetración del espermatozoide a través del cuello uterino.

La maduración del epitelio vaginal inducido por estrógenos en la mujer se modifica hasta el comienzo del embarazo por acción de la progesterona, cambio que se detecta en las alteraciones citológicas en el extendido de material vaginal. Si se sabe que es adecuada la cantidad de estrógenos que actúa de manera concomitante o si tal situación se asegura por medio de la administración de dicha hormona, cabe utilizar la respuesta citológica a un progestágeno para valorar su potencia progestacional.

La progesterona es muy importante para la conservación y evolución del embarazo. Suprime la menstruación y la contractilidad uterina, pero tiene otros efectos que pueden ser

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