SULFONAMIDAS

SULFONAMIDAS

Introducción

Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento sistémico de infecciones bacterianas en el ser humano.

Les caracteriza compartir una estructura química similar al ácido para-amino-benzoico (PABA).

La evolución en la investigación, con la aparición de nuevos agentes, limitó su uso.

Actualmente el cotrimoxazol aumenta su interés clínico. Este es una combinación a dosis fijas de sulfametoxazol (SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en: infección urinaria crónica, neumonía por Pneumocystis carinii, shigelosis y otitis media, posteriormente se le asignó otros usos.

Estructura química

El compuesto base de las sulfonamidas es la sulfanilamida, cuya estructura es similar al PABA, factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico. Importa el grupo amino libre en posición 4 pues se relaciona con su actividad. Las sustituciones a nivel del radical sulfonilo modifican las características farmacocinéticas, pero no la actividad antibacteriana. Las sustituciones en el grupo amino en posición 4 dan compuestos de menor absorción intestinal.

Mecanismo de acción

Las sulfonamidas son análogos estructurales y antagonistas del PABA (ácido para amino benzoico) e impiden la utilización de este compuesto para la síntesis de ácido fólico. Este a su vez actúa en la síntesis de timina y purina. Esta acción se ejerce compitiendo por la acción de una enzima bacteriana responsable de la incorporación de PABA al ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico.

Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado ya que no pueden sintetizarlo y por lo tanto no son atacadas.

El efecto sinérgico de las sulfonamidas asociadas a trimetoprim se debe a la inhibición secuencial de esta vía metabólica.

Actividad antimicrobiana

In vitro ejercen actividad inhibitoria frente a un gran número de bacterias grampositivas y gramnegativas y también Actinomyces, Plasmodium, Nocardia, S. maltophilia y Toxoplasma.

Mecanismos de resistencia

La resistencia a las sulfonamidas está muy extendida, tanto para gérmenes comunitarios como nosocomiales.

Los microorganismos desarrollan resistencia por mecanismos que pueden ser de naturaleza cromosómica o extracromosómica.

- Cromosómica: A través de mutaciones que producen un cambio en las enzimas de lo que resulta una disminución de afinidad por las sulfas, o aumentando la producción de PABA lo que neutraliza la competencia de las sulfas.

- Extracromosómica: La producción de una enzima dihidripteroato sintetasa alterada, que es 1.000 veces menos sensible a la droga, es el principal mecanismo de resistencia a sulfonamidas.

Farmacocinética

Absorción: existen sulfonamidas que se absorben por vía digestiva y otras que no. Las que se absorban por v.o. lo hacen con rapidez, a nivel del estómago e intestino delgado y en alta proporción (70 a 90%).

La distribución es amplia en los diferentes territorios orgánicos, alcanzando concentraciones terapéuticas en plasma, líquido cefalorraquídeo, sinovial y peritoneal. Ello está en relación con la fijación a las proteínas plasmáticas y su liposolubilidad. Atraviesan la barrera placentaria y se observan en la sangre fetal y líquido amniótico, pudiendo producir efectos tóxicos. Atraviesan bien la barrera hematoencefálica. Las sulfonamidas tópicas pueden ser absorbidas y alcanzar niveles sanguíneos detectables.

Se metabolizan parcialmente a nivel hepático por acetilación y glucuronidación. Los metabolitos no tienen actividad antibacteriana. En una alta proporción se eliminan por la orina (principalmente por filtración glomerular), en parte como droga libre y otra parte metabolizada. La alcalinización de la orina favorece la eliminación. Su acidificación puede causar precipitados con depósito y eventual obstrucción de la vía urinaria.

Cantidades poco significativas pueden eliminarse por la leche, saliva, bilis, secreción prostática.

En caso de disfunción renal la dosis y la frecuencia de las tomas deben adaptarse al grado de la misma.

Sus características farmacocinéticas permiten clasificarlas en:

a) Absorbibles de acción corta o intermedia: sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol.

b) Absorbibles de acción prolongada. De larga vida media. Su uso fue limitado por el potencial riesgo de producir reacciones de hipersensibilidad. Como ejemplo se menciona la sulfametoxipiridazina

c) No absorbibles. Tienen acción tópica a nivel de la luz intestinal o cutánea. Son:

- Sulfadiazina argéntica, de uso dermatológico, con capacidad de penetrar a través de éscaras y quemaduras infectadas incluso profundas. Actúa principalmente como vehículo para la liberación de iones de plata con efecto antibacteriano. Activa frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos, así como a Candida albicans.

- Ftalilsulfatiazol, antiséptico intestinal, para el preoperatorio de cirugía de colon, encefalopatía hepática y diarrea infecciosa.

- Sulfasalazina, con acción antiinflamatoria e inmunosupresora. De uso en colopatías inflamatorias (CUC y enfermedad de Crohn) y artritis reumatoidea. Pueden detectarse niveles significativos de este agente en la sangre.

Efectos tóxicos y secundarios

a) Reacciones de hipersensibilidad: A nivel cutáneo se observan desde eritemas leves a dermatitis necrotizante, eritema multiforme, sindrome de Steven Johnson. Otras reacciones son: vasculitis y reacciones sistémicas de tipo anafilaxia severa.

b) Trastornos digestivos: náuseas, vómitos, diarrea.

c) Alteraciones hematológicas: anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa., anemia megaloblástica (por su acción antifólica), aplasia medular.

d) Trastornos hepáticos: desde alteraciones leves a necrosis hepatocítica.

e) Alteraciones

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