Sulfonamidas

Sulfonamidas

Historia

Las sulfonamidas fueron los primeros fármacos eficaces como antimicrobianos y pavimentaron el camino para la revolución de los antibióticos en la medicina humana y veterinaria. El primero de las sulfamidas fue el denominado Prontosil, que es un profármaco. Los experimentos con Prontosil comenzaron en 1932 en los laboratorios de la Bayer, para entonces componente de la enorme empresa química alemana IG Farbenindustrie AG. El Prontosil es un colorante azoico que contiene un grupo sulfonamídico, descubierto por un equipo bajo la dirección general del ejecutivo de la Farben, Heinrich Hoerlein, sintetizado por el químico de la Bayer Josef Klarer y probado bajo la dirección del médico/investigador Gerhard Domagk. La primera comunicación oficial sobre el descubrimiento revolucionario no se publicó sino hasta 1935, más de dos años después de que el medicamento fue patentado por Klarer y su socio de investigaciones Fritz Mietzsch.

El Prontosil fue el primer medicamento descubierto que efectivamente podría tratar una amplia gama de infecciones bacterianas en el interior del cuerpo. Tenía una fuerte acción de protección contra las infecciones causadas por estreptococos, incluidas las infecciones de la sangre, fiebre puerperal, y la erisipela, y poseía un menor efecto sobre las infecciones causadas por otros cocos. Sin embargo, no tuvo efecto en absoluto in vitro, ejerciendo su acción antibacteriana sólo en animales vivos. Se descubrió luego por un equipo de investigadores franceses, liderados por Ernest Forneau, en el Instituto Pasteur de que el fármaco se metaboliza en dos porciones dentro del cuerpo, liberando del tinte que era la parte inactiva, un compuesto más pequeño, incoloro y activo llamado sulfanilamida. El descubrimiento ayudó además a establecer el concepto de “bioactivación”.

El resultado fue un favoritismo global por la sulfa. Por varios años a finales de los años 1930, cientos de empresas fabricaron decenas de miles de toneladas de diversas formulaciones de la sulfa. Ello, aunado a inexistentes requisitos de pruebas farmacológicas llevó al «desastre del elixir Sulfanilamida» en el otoño de 1937, durante los cuales al menos 100 personas resultaron envenenadas con dietilenglicol. Esto condujo a la aprobación de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de 1938. Por ser el primer antibiótico y el único efectivo disponible en los años previos a la penicilina, las sulfonamidas continuaron prosperando a través de los primeros años de la Segunda Guerra Mundial. Se le atribuye haber salvado la vida de decenas de miles de pacientes, incluyendo a Franklin Delano Roosevelt, Jr. (hijo del presidente Franklin Delano Roosevelt) (en 1936) y a Winston Churchill. La Sulfa tenía un papel central en la prevención de infecciones de heridas durante la guerra. El polvo de sulfa era parte del botiquín de primeros auxilios de los soldados estadounidenses y se les dijo que esparcieran el polvo sobre cualquier herida abierta.

Muchos miles de moléculas que contienen la estructura de la sulfanilamida se han creado desde su descubrimiento, obteniendose formulaciones mejoradas con mayor eficacia y menos toxicidad. Las Sulfamidas todavía se utilizan mucho para afecciones como el acné eInfección urinariainfecciones del tracto urinario, y están recibiendo un renovado interés para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias resistentes a otros antibióticos.

Son quimioterápicos sintéticos derivados de la para-aminobencenosulfonamida (sulfanilamida), caracterizados por un núcleo benceno con un grupo amino (NH2) y otro amido (SO2NH2). Para mantener la actividad antibacteriana es esencial que el grupo amino en posición 4 quede libre. Las sustituciones en el radical sulfónido (SO2) no alteran la actividad bacteriostática sino que modifican las propiedades farmacocinéticas. Del gran número de sulfamidas existente, sólo unas pocas son utilizadas hoy en la práctica médica. Es frecuente clasificarlas según sus características farmacocinéticas, las cuales condicionan en gran medida su uso.

Química de sulfonamidas

La fórmula básica de las sulfamidas tiene similitud estructural con la ácido p-aminobenzoico. Las propiedades químicas, físicas, farmacológicas y antibacterianas de las diferentes sulfamidas se logran al ligar radicales (R) al grupo amida (–SO2–NH–R) o al grupo amina (-NH2) del núcleo sulfamida. Estas son moléculas más solubles en soluciones alcalinas que en las que tienen un pH ácido. La mayoría de los preparados comerciales vienen en fórmulas de sales para administrar en terapia intravenosas.

El compuesto sulfanilamida es más activo en la forma protonada, que en el caso del ácido funciona mejor en un entorno alcalino. La solubilidad de la droga es muy baja y, a veces puede cristalizarse en los riñones, debido a su primer pKa de alrededor de 10. Esta es una situación muy dolorosa para los pacientes, por lo que se les indica tomar el medicamento con abundante cantidad de agua. Los compuestos más nuevos tienen un pKa de alrededor de 5-6, para evitar así el problema renal.

El grupo SO2NO2 no es un requisito estructural en sí para la acción antimicrobiana, sino que el azufre es el que se une al anillo benceno directamente. Por su parte el grupo NH2—cuyo nitrógeno ha sido denominado N4—es una estructura esencial y suele sustituirse por radicales que se transformen luego en un grupo amino libre en el cuerpo. La sustitución del núcleo aromático del nitrógeno N1 conlleva a compuestos extraordinariamente potentes.

Farmacocinética

La mayoría se absorben rápidamente en el tubo digestivo (estomago e intestino, sobre todo delgado). La fracción de absorción oscila entre el 70 y 90%. Por las vías rectal, piel o mucosas, la absorción es reducida. Tras la administración oral se alcanzan concentraciones máximas en sangre al cabo de 2 a 6 horas, con valores de 50/150 mg/L. Las sales de sulfonamidas son administradas por vía intravenosa. Las sulfamidas orales absorbibles se clasifican en acción corta, media o larga, dependiendo de su vida media. Estos se distribuyen ampliamente por los tejidos, incluyendo el líquido cefalorraquídeo, sinovial, pleural, peritoneal (alcanzando del 30 al 80% de los niveles plasmáticos), placenta y el feto. Se detectan pequeñas cantidades en bilis, secreción prostática, saliva, sudor, lagrimas y leche. La penetración meningea aumenta al hacerlo la permeabilidad capilar en situaciones de inflamación. Penetran mejor las sulfamidas de semi-vida corta, sobre todo la sulfadiazina. Las sulfamidas retardadas se concentran selectivamente en el hígado y son excretadas por bilis, sufriendo circulación

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