TOXICODINAMICA

TEMA: TOXICODINÁMICA

A. Características de la fase Toxicodinámica

B. Principales tipos de reacciones involucradas en los efectos tóxicos de los xenobióticos

i. Acción a través de enlaces débiles

ii. Acción mediante enlace covalente

iii. Acción por formación de radicales libres

iv. Acción por formación de superóxidos

C. Principales tipos de daños provocados por los xenobióticos sobre las funciones celulares.

i. Daños por interferencias con el funcionamiento de sistemas enzimáticos

ii. Daños por interferencias con las funciones generales de la célula

iii. Daños por interferencias con el funcionamiento del sistema ADN- ARN, sintetizador de proteínas.

iv. Daños por la capacidad transportadora de oxígeno de la hemoglobina

v. Daños por reacciones de sensibilización

vi. Daños por irritación química directa de los tejidos

TOXICODINÁMICA

I. TOXICODINÁMICA

A. Características de la fase toxicodinámica

Como consecuencia de todos los procesos implicados en la fase toxicocinética, puede afirmarse que en la sangre circulante del organismo afectado pueden encontrarse el xenobiótico bajo formas activas, adecuadas para su disponibilidad biológica.

Se llega así a la fase toxicodinámica, que hace referencia a la sucesión de hechos que tienen lugar tras la interacción de la estructura activa con una molécula endógena, como pueden ser ácidos nucleicos (ADN y ARN); proteínas estructurales, libres o formando parte de las membranas; enzimas; lípidos, etc.

Como consecuencia de esta interacción aparece una lesión, que puede tener lugar a diferentes niveles: primero se produce una lesión primaria bioquímica a nivel biomolecular, que puede pasar a subcelular o celular, que se traduce unas veces en la muerte de la célula y otras en fenómenos muy nocivos; mutagénesis, teratogénesis, carcinogénesis, alergias, etc.

En el caso de verse afectadas las células de un órgano, incidirá en el funcionamiento del mismo y se observarán los síntomas clínicos; en otros, los efectos tóxicos no llegan a ponerse de manifiesto, como con cierta frecuencia ocurre en el riñón, debido a la actividad de mecanismos compensatorios.

Existen diversas razones por las que los efectos tóxicos resultan ser específicos de un órgano determinado:

a) Por reacción específica del tóxico con los receptores de ese órgano:

1. Hepatotóxicos: tetracloruro de carbono.

2. Nefrotóxicos: cloruro de mercurio.

3. Neurotóxicos: ciclohexano, insecticidas organofosforados.

b) Por una distribución desigual en el organismo, como el caso del paraquat, que se acumula preferentemente en el pulmón.

c) Porque el metabolito tóxico se forma en ese órgano y no en otro, como es el caso del paracetamol.

En cambio, existen sustancias capaces de afectar a varios órganos:

• Plomo: intestinos, riñones, sistema nervioso, médula ósea.

• Cadmio: riñones, hígado, testículos, placenta, huesos.

En resumen, las variadas incidencias involucradas en la toma de contacto de un xenobiótico con un ser vivo se traducen en diferentes implicaciones, que pueden ser resumidas en tres posibilidades:

- Que se elimine con rapidez, sin que se afecten las funciones del organismo.

- Que se fije y acumule en un tejido, por lo que permanece sin efecto sobre las funciones del organismo.

- Que produzca un efecto nocivo, bien por su naturaleza química, bien porque la biotransformación le ha convertido en una estructura tóxica. En cualquier caso, el efecto que aparece puede ser provocado por la asociación entre el tóxico y el receptor, que unas veces puede ser reversible, y entonces permanece solamente mientras exista tal asociación o bien se trata de una asociación irreversible que hace irreparable el daño ocasionado.

La fase tóxicodinámica es la última de las implicadas en el desarrollo del fenómeno tóxico como respuesta a las interacciones entre las formas toxicodisponibles de los xenobióticos, o de sus metabolitos y los sistemas biológicos. En esta fase se integran diversos mecanismos, que son las vías a través de las cuales se induce el efecto tóxico.

Un objetivo fundamental de la Toxicología es la comprensión de estos mecanismos de toxicidad por su gran trascendencia práctica: proporcionan información que ha de servir de base para conseguir diversos fines vinculados al ámbito toxicológico:

• Interpretar los datos aportados por la Toxicología descriptiva.

• Estimar la probabilidad que tiene una sustancia química de provocar efectos adversos en el organismo vivo.

• Establecer procedimientos para prevenir, o contrarrestar los efectos tóxicos.

• Diseñar los métodos complementarios in vitro de las experiencias con animales para optimizar la comprensión de las toxicidades de los xenobióticos.

• Disponer las modificaciones adecuadas en las estructuras de medicamentos para reducir, o eliminar sus efectos adversos, o de los plaguicidas para hacerlos más selectivos frente a las especies animales de interés.

De aquí la importancia de estudiar las interacciones entre el xenobiótico y los puntos biológicos donde provoca el daño, puntos denominados receptores, que suelen ser estructuras moleculares, portadoras de zonas nucleófilas, implicadas en la acción primaria de un tóxico. Para que un sistema biológico pueda ser considerado como un receptor del xenobiótico es preciso que responda a dos propiedades esenciales:

• Reconocer de modo específico al agente químico.

• Responder con un efecto bioquímico, biofísico, a la acción de ese agente.

De manera bastante simplificada se puede afirmar que las acciones tóxicas de los xenobióticos que llegan al organismo humano pueden ser resumidas en dos grupos principales:

• Las que afectan a la estructura celular: alteración de órganos subcelulares (retículo endoplásmico, mitocondrias, ribosomas, lisosomas), alteración de las membranas, etc.

• Las que afectan a la función de las células: modificación de la actividad enzimática, alteración de la permeabilidad de las membranas, cambios en la reproducción, etc.

No obstante, siempre debe ser tenido en cuenta que la perturbación de una de ellas puede repercutir en la otra; es decir, una lesión celular puede llevar emparejada un trastorno funcional, a la vez que una alteración de la función celular puede, a la larga, afectar a la estructura de dicha célula.

Desde luego, existen muchos modos por los que un organismo vivo puede responder a la acción de un xenobiótico, pero también el tipo de respuesta va a depender de numerosos factores. Aunque la mayoría de los efectos tóxicos tengan una base bioquímica, sin embargo la expresión de esos efectos puede ponerse de manifiesto de las formas más diversas. Así por ejemplo, la interacción de un xenobiótico con un proceso metabólico normal puede desembocar en una respuesta fisiológica, como la parálisis muscular o una caída de la presión sanguínea, o bien dar lugar a una lesión de un órgano o tejido. Igualmente, la interacción covalente entre la molécula xenobiótica y una proteína corporal puede aparecer unas veces como una respuesta inmunológica y otras como una lesión tisular, según las circunstancias bajo las que se produzcan.

Por consiguiente, los caminos que conducen al desarrollo de cualquier efecto tóxico pueden ser no solo muy variados, sino también extraordinariamente complejos. Se pueden señalar tres de ellos, relacionados en orden de menor a mayor complejidad:

1. Puede ocurrir que el xenobiótico produzca un efecto local en el mismo punto de contacto, tal como ocurre con las sustancias cáusticas, que ocasionan una destrucción masiva de los tejidos al desnaturalizar fuertemen¬te sus proteínas. Suelen ser sustancias cuyos pH, muy ácidos o muy básicos, están muy alejados del propiamente fisiológico, aunque también pueden ser agentes oxidantes o deshidratantes.

2. Una vez dentro del organismo, la vía más directa es aquella en la que el xenobiótico es capaz de provocar el efecto toxico con su mera presencia en un lugar crítico, sin que llegue a interaccionar con una molécula endógena. Tal es el caso de las sulfonamidas, que precipitan en los túbulos renales y bloquean la formación de orina por la obstrucci6n de esos túbulos.

3. Otros casos derivan de la interacción de las estructuras activas con su molécula diana y, en consecuencia, aparece una alteración de la estructura o de la función celular, que conduce al efecto toxico. Tales estructuras activas pueden responder a tres formas diferentes del agente xenobiótico que penetro en el organismo por algunas de las vías disponibles:

- Estructura primaria del xenobiótico.

- Metabolito del producto inicial.

- Compuesto intermediario reactivo.

Algunas de estas tres formas actúan de modo específico de manera nociva sobre las moléculas de los órganos dianas, provocando perturbaciones, que pue¬den resultar irreversibles cuando no pueden ser reparadas por ningún mecanis¬mo disponible. La célula pone en juego sus mecanismos de reparación con el fin de conseguir la reversibilidad del efecto nocivo; sin embargo, cuando la alteración

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