EL ANÁLISIS DE TODO EL PROTEOMA DE LOS SUSTRATOS USP14 REVELÓ SU PAPEL EN LA HEPATOSTEATOSIS A TRAVÉS DE LA ESTABILIZACIÓN DE FASN

EL ANÁLISIS DE TODO EL PROTEOMA DE LOS SUSTRATOS USP14 REVELÓ SU PAPEL EN LA HEPATOSTEATOSIS A TRAVÉS DE LA ESTABILIZACIÓN DE FASN

El análisis de los sustratos USP14 en todo el proteoma reveló su papel en la hepatoteatosis a través de la estabilización de la FASN.

Resumen

La proteasa 14 específica para ubiquitina (USP14) es una de las principales enzimas deubiquitinadoras asociadas al proteasoma que son críticas para la homeostasis del proteoma. Sin embargo, los sustratos de USP14 siguen siendo en gran parte desconocidos, lo que dificulta la comprensión de sus funciones funcionales. Aquí realizamos un análisis completo de proteomas, ubiquitinomas e interactomas para la selección de sustratos de USP14. El análisis bioinformático revela nuevos y amplios roles potenciales de la USP14, especialmente en el metabolismo de los lípidos y carbohidratos. Entre los posibles sustratos identificados, mostramos que la ácido graso sintasa (FASN), una enzima clave involucrada en la lipogénesis hepática, es un sustrato de buena fe de la USP14. USP14 interactúa directamente con y aumenta la estabilidad de FASN. Como resultado, la sobreexpresión de USP14 promueve la acumulación de triglicéridos en el hígado en ratones C57BL / 6, mientras que la ablación genética o inhibición farmacológica de la USP14 mejora la hepatosteatosis, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina en ratones obesos. En conclusión, nuestros hallazgos revelan por primera vez un papel indispensable de la USP14 en la hepatosteatosis a través de la estabilización FASN.

Introducción

El sistema de ubiquitina-proteasoma (UPS) controla la degradación de proteínas intracelulares a través de una serie de pasos, que incluyen el reconocimiento de sustrato, la conjugación de ubiquitina y la degradación de sustratos ubicuos por proteasomas 1 . En mamíferos, las ligasas de ubiquitina E3 y las enzimas deubiquitilación (DUB) desempeñan un papel central en la degradación y el recambio de proteínas a través de la ubiquitinación de proteínas y la deubiquitinación 2 . Los DUB catalizan la eliminación de las ubiquitinas de sus proteínas diana y hacen que la homeostasis de la ubiquitina sea un proceso altamente dinámico. Hay 79 DUB codificados por el genoma de mamífero 3. Entre ellas, las proteasas específicas de ubiquitina (PSU) son la familia más grande de DUB, que participa en diversos procesos celulares, incluida la progresión del ciclo celular, la proliferación y diferenciación celular, la regulación transcripcional y la modulación de los receptores de la membrana plasmática 4 .

USP14 es la única familia USP de DUBs que reversiblemente se asocian con el proteasomal 19S partícula reguladora 5 . USP14 sirve como un componente de control de calidad para rescatar a las proteínas de la degradación al disimular la cadena de ubiquitina de su punta distal 6 del sustrato . Muchos estudios han demostrado que la USP14 desempeña funciones críticas en la señalización celular, las funciones neurológicas y la tumorigénesis. USP14 es un mediador de la desubiquitinación allanada (Dvl) para la regulación de la vía de señalización Wnt 7 , e inhibe la señalización del factor nuclear (NF) -κB a través de la desubiquitinación NLRC5 8 . En los sistemas neurológicos, se informó que la USP14 regulaba la formación de la memoria a largo plazo, mientras que la alteración de la USP14 contribuye a la pérdida de movilidad y la letalidad postnatal temprana en la ataxia (hacha J ) ratones 9 , 10 . La USP14 se sobreexpresó en muchos cánceres y promovió la proliferación de células tumorales mediante el aumento de la acumulación de β-catenina y la inhibición de la apoptosis de las células mediadas por Bcl-x1 [ 11] . Aunque estos estudios han demostrado la importancia de la USP14 en la fisiología celular y las enfermedades, la cuestión de si la USP14 participa en otros eventos

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