HEPATITIS A

HEPATITIS A

Descripción: La hepatitis, es una de las enfermedades más antiguas conocida por el hombre.1 Las primeras descripciones de esta enfermedad por lo general se atribuyen a Hipócrates. Es una infección que ha sido documentada desde el siglo XVII, durante la época de la guerra; sin embargo, la etiología viral fue descrita en 1940 y confirmada en 1944 cuando se demostró que puede ser transmitida por la ingesta de agua y alimentos contaminados por heces. El desarrollo de pruebas serológicas ayudó a distinguir la hepatitis A de otros tipos de hepatitis, durante la época de los años 70.2,3

Bajo el término de hepatitis virales se agrupan varias infecciones diferentes; fundamentalmente de origen hepático con un cuadro clínico inicial similar; pero difieren en cuanto a su causa y algunas características histopatológicas, inmunológicas, clínicas y epidemiológicas. Además de que su prevención y control también varían.4,3 La hepatitis significa inflamación del hígado y es causada por el virus tipo A, la cual es una enfermedad infecciosa, contagiosa, aguda y autolimitada, que puede ser asintomática o bien, clínicamente manifestarse con fiebre, malestar general, anorexia, ictericia, dolor abdominal y náusea.

La enfermedad también puede ser leve, con duración variable, con una duración de una a dos semanas, pero también puede ser de característica fulminante y ocasionar falla hepática y muerte. Puede presentarse a cualquier edad, sin embargo es más frecuente en niños.1,4,5

Epidemiología de la Enfermedad

Panorama y distribución mundial y regional: La hepatitis A es un problema de Salud Pública mundial y el riesgo de infección por este virus es inversamente proporcional al nivel de saneamiento e higiene personal.1 Preferentemente se presenta en los países en vías de desarrollo, especialmente en áreas donde el patrón de infección está cambiando de hiperendémica a hipoendémica y donde, el mejoramiento de los estándares de vida permite que las infecciones durante la niñez estén siendo diferidas a grupos de adultos.6 A nivel global, el virus de la hepatitis A es causante de 20 a 40% de los casos con sintomatología de hepatitis. A nivel mundial, el virus de la hepatitis A representa cerca del 55% de los casos de hepatitis aguda en Estados Unidos, presentando una incidencia más alta en el suroeste. La tasa en el sexo masculino es 20% más alta que en el femenino.7,8,9,10 En un estudio de prevalencia del virus de hepatitis A (VHA) en pacientes menores de 19 años de edad; en el 98% la etiología fue causada por este agente; de ellos, 65.8% eran niños menores de diez años. También se estudió la prevalencia del VHA en individuos menores de 65 años, detectándose el 31% de positividad.8 Por último, el patrón de transmisión muy bajo afecta en la mayoría de las veces a los adultos; los casos notificados se vinculan con brotes y antecedentes importantes, entre ellos, los viajes a regiones con alta transmisión, el con¬tacto con migrantes o la ingestión de alimentos frescos importados.7 En aproximadamente la mitad de los casos no se reconoce cual es la fuente de la infección. Sin embargo otras fuentes mencionan que la hepatitis A es más común entre los escolares y los adultos jóvenes.4,11

Recientemente la transmisión de la enfermedad se ha producido en brotes comunitarios, aunque siguen apareciendo brotes con una fuente común, lo cual es debido a alimentos contaminados por quienes los manipulan y a productos agrícolas también contaminados, donde se requieren medidas intensivas de control. Dichos brotes suelen relacionarse con la contaminación por la manipulación de los alimentos durante su preparación por un trabajador infectado con el VHA, o con alimentos (por ejemplo, mariscos o frutas y verduras crudas) que se contaminaron con este virus antes de entrar en la cadena alimentaria. Menos frecuente se han notificado brotes en personas susceptibles que trabajan con primates no humanos criados en la selva.5,4,12

Para la vigilancia epidemiológica de la hepatitis viral se han establecido definiciones de lo que debe entenderse por caso de hepatitis viral, ya sea probable o confirmado, brote epidémico, defunción por hepatitis viral y portador del padecimiento; dichas definiciones determinan la sensibilidad y la especificidad del sistema y deberán aplicarse invariablemente en toda la región.8,9 Por lo que las situaciones antes mencionadas tales como caso probable o confirmado de hepatitis viral, portador, las defunciones por causa de este padecimiento, así como los brotes epidémicos de hepatitis implican la obligación de ser notificadas inmediatamente.6,7

Además se realizarán los estudios epidemiológicos de casos, brotes y defunciones por hepatitis viral por la unidad notificante, misma que transmitirá la información de manera escalonada a la autoridad correspondiente. 8

Características del ambiente: Su distribución es mundial y el grado de endemicidad se relaciona con las condiciones de higiene y sanitarias de la respectiva zona geográfica. Se han descrito cuatro patrones epidemiológicos de la hepatitis A con relación a su endemicidad. El patrón de endemicidad alto caracterizado por afectar al grupo de preescolares; donde la trans¬misión es de persona a persona.7 El modera¬do afecta sobre todo al grupo de edad correspondiente a escolares; la transmisión incluye vehículos como alimentos y agua y los informes de epidemias en este grupo de edad son comunes.1,5,13

Susceptibilidad: En los países en vías de desarrollo la infección primaria ocurre principalmente en la infancia, mientras que en los países desarrollados puede presentarse en edades más avanzadas. La inmunidad que deja la infección posiblemente dure toda la vida.5,4

Reservorio: Son los seres humanos; en raras ocasiones, chimpancés en cautiverio y con menor frecuencia en otros primates. 4

Transmisión: La vía de entrada del virus de la Hepatitis A más común es la vía digestiva, fecal-oral y fecal-vehículo-oral mediante transmisión de persona a persona. Se ha demostrado que el contacto que se tiene en niños de guarderías y escuelas es un factor importante en la generación de epidemias. 7

Aunque menos frecuente los brotes en Estados Unidos y en Europa se han vinculado con el uso de drogas inyectables y no inyectables. También raros, pero se han notificado casos de transmisión por transfusión de sangre y concentrados de factores de la coagulación obtenidos de donantes portadores del virus durante el período de incubación.5,4 Ocasionalmente, este virus también es adquirido a través de contacto sexual (anal-oral).1

Agente Etiológico

El virus de la hepatitis A (VHA), es un picornavirus (virus de ARN con filamento positivo) el cual mide de 27 a 32 nm. y se le ha clasificado como miembro de la familia Picornaviridae. Se ha identificado un solo serotipo del VHA y además de divide en 7 genotipos.5,4,8 El virus está presente en las heces; alcanza las concentraciones máximas una o dos semanas antes de la aparición del cuadro y disminuye rápidamente después de que surge la disfunción hepática o los síntomas, lo que coincide con la aparición de anticuerpos circulantes contra el VHA.

Período de incubación: Es variable, el periodo oscila entre 10 y 50 días, con un promedio de 25 a 30 días. 4

Enfermedad y Diagnóstico

La sintomatología de esta enfermedad incluye un período prodrómico de cinco a ocho días de duración, se caracteriza por malestar súbito agudo, náusea, anorexia fiebre dolor abdominal y coluria (orina de color obscuro). Posteriormente la fase ictérica dura de cuatro a ocho semanas y en el adulto la fase postictérica puede acompañarse de astenia y adinamia durante dos a tres meses. 12

El cuadro clínico varía desde la forma leve, que dura de una a dos semanas, hasta una forma grave e incapacitante la cual dura varios meses. En aproximadamente el 15% de los casos se presenta hepatitis prolongada recidivante que puede durar hasta un año; no se sabe que se produzca infección crónica. La convalescencia puede ser prolongada.

En términos generales, la gravedad de la enfermedad suele aumentar con la edad, pero lo más común es que haya una recuperación completa y sin secuelas ni recurrencias.4,12,13

El diagnóstico diferencial de los distintos tipos de hepatitis y éstas de otras causas de ictericia acompañadas de fiebre, depende de los síntomas clínicos y de la evidencia epidemiológica, sin embargo, la confirmación del diagnóstico se realiza mediante la determinación de la presencia del virus en las heces fecales, los cuales, siguen siendo detectables aún después de las seis semanas posteriores al inicio de la enfermedad. 14

Pruebas de laboratorio: El diagnóstico de la enfermedad se confirma por la presencia de anticuerpos de IgM contra el virus de la hepatitis A (IgM anti-VHA) en el suero de los pacientes durante la fase aguda o que en fecha reciente estuvieron enfermos. Estos anticuerpos son detectables de 5 a10 días después de la exposición al virus. La elevación al cuádruple o más del título de anticuerpos específicos en pares de sueros, los cuales son detectados por inmunoanálisis enzimático, también confirma el diagnóstico.

El ARN del virus de la hepatitis A puede detectarse en la sangre y las heces de la mayoría de los pacientes durante la fase aguda por métodos de amplificación de ácidos nucleicos, pero estos no suelen emplearse para fines diagnósticos.14,15

Complicaciones

La tasa de letalidad de esta enfermedad puede variar de 0.1% a 0.3%; sin embargo, aumenta a 1.8% en los adultos mayores de 50 años. En 15% de los casos se puede presentar una hepatitis prolongada recidivante que dura hasta un año; estos enfermos con hepatopatía prolongada tienen un elevado riesgo de morir por hepatitis A fulminante.

Sin embargo la tasa de mortalidad por hepatitis A es baja y la hepatitis A fulminante es poco común excepto, en casos raros en los cuales la hepatitis A se produce en un paciente con hepatitis C crónica.12, 13, 15,16

Tratamiento

No existe un tratamiento específico para la hepatitis A, sin embargo se recomienda al enfermo estar en reposo durante la fase aguda de la enfermedad, ingerir abundantes líquidos y alimentación adecuada.12,15

Vacuna contra Hepatitis A

Antecedentes:

La vacuna de hepatitis A se introdujo en el año de 1995 y se ha dirigido principalmente a individuos en alto riesgo de infección por hepatitis A (HAV). El Comité Consultor sobre la inmunización recomendó en 1999 que se implementara la vacunación de rutina contra HAV a los niños de 2 años de edad en adelante.1 La eficacia de la inmunoglobulina sérica (IG) en la prevención de la hepatitis A ha sido demostrada desde 1994.

La profilaxis post exposición se logra con la aplicación de la inmunoglobulina humana (IG) en dosis de 0.2 ml/kg. Ésta debe aplicarse a las personas convivientes de una persona infectada por el Virus de la Hepatitis A (VHA). Su mecanismo de acción es reducir el nivel de viremia y de este modo reducir la diseminación del virus en el tejido hepático. Es conveniente aplicarla dentro de las dos semanas de la exposición al virus e incluye contactos de casos en el hogar, niños alojados en centros de atención, etc. Como inmunoprofilaxis activa preexposición la IG se administra a dosis de 0.2-0.5 ml/kg en individuos que viajan a regiones endémicas para VHA. La IG previene una infección dentro de un período de 4-6 meses. 14,12

Descripción de la vacuna:

Existen varios tipos de vacunas contra la hepatitis A, algunas inactivadas y otras de virus atenuados; ambas han demostrado adecuada inmunogenicidad y tolerancia.

Inactivadas:

1) Las vacunas son inactivadas con formaldehído y adsorbidas en gel de sales de aluminio como adyuvante, contienen las cepas HM175 y CR-326 F y GBM, cultivadas en células diploides humanas MRC-5.

2) Existe otra vacuna inactivada en la cual los virosomas sirven de adyuvante, esta vacuna contiene por lo menos 500 unidades RIA (radioinmunoensayo, por sus siglas en inglés, radioimmunoassay) del antígeno del virus de hepatitis A cepa RG-SB.15

Presentación:

Vacunas disponibles en México

Laboratorio Composición Presentación

Glaxo Smith Kline

Havrix® y Havrix junior®

VHA inactivado (cepa HM 175) con formaldehído y adsorbido en hidróxido de aluminio. El virus es propagado en células diploides humanas MRC5. 1440 U-ELISA para adultos en 1.0 ml 720 U-ELISA para niños en 0.5 ml. Excipientes: hidróxido de aluminio; Aminoácidos para inyección; fosfato disódico; fosfato monopotásico; 2-fenoxietanol; polisorbato 20; cloruro de potasio; cloruro de sodio. Envase con un 1 frasco ámpula monodosis o jeringa prellenada: 1440 U-ELISA para adultos en 1 ml 720 U-ELISA para niños en 0.5 ml.

Merck & Co., INC

Vaqta® y Vaqta Ped® VHA inactivado de la cepa CR326F inactivado con formalina, 25 y 50 U adsorbidos en sulfato e hidrofosfato amorfo de aluminio. Cada dosis contiene menos de 0.1 μg de proteínas no virales, menos de 4 x10-6 μg de DNA, menos de 10-4 μg de albúmina bovina y menos de 0.8 μg de formaldehído. Frasco ámpula unidosis con 25 U en 0.5 ml y frasco ámpula unidosis con 50 U en 1 ml.

Sanofi Pasteur

Avaxim 80® y Avaxim 160® VHA inactivado cepa GBM, 80 y 160 unidades de antígeno para niños y adultos respectivamente. Hidróxido de aluminio 0.3 mg; 2-fenoxietanol 2.5 ml; formaldehído 12.5 mg; medio 199 de Hanks y cloruro de sodio.

Envase con una 1 jeringa prellenada de 0.5 ml con 80 y 160 unidades de antígeno para niños y adultos respectivamente.

Conservación:

La vacuna debe conservarse a una temperatura de 2 a 8ºC, en el refrigerador y de 4 a 8ºC en el termo. La vacuna que no se utilizó, cuando se aplica en campo, se debe desechar al término de la jornada. La vacuna no debe congelarse.

Vía de administración, dosis e intervalo de aplicación:

El esquema de vacunación consiste en dos dosis, cada dosis de 0.5 ml para personas de 1 a 18 años de edad y de 0.5 ó 1 ml en personas mayores de 18 años, dependiendo del laboratorio productor.

Primera dosis: fecha elegida.

Segunda dosis: 6 a 12 meses después de la primera dosis.

En el caso de la vacuna combinada contra la hepatitis A y B, el intervalo de aplicación es el siguiente: Primera dosis: fecha elegida. Segunda dosis: un mes después de la primera dosis. La vacuna se aplica por vía intramuscular, en menores de 18 meses de edad se aplica en el tercio medio de la cara anterolateral externa del muslo, en personas de 18 meses y más la vacuna se aplica en el músculo deltoides.

Eficacia:

La eficacia protectora es de 95% y la protección se estima que perdura entre 16 y 25 años.

Indicaciones:

Para la inmunización activa contra la hepatitis A.

Contraindicaciones:

La aplicación de esta vacuna está contraindicada en niños menores de un año de edad, personas que hayan padecido hepatitis A, sensibles a los componentes de la vacuna, personas con fiebre de 38,5ºC o más, mujeres embarazadas y en período de lactancia.

(ETAV) Eventos Temporalmente Asociados a Vacunación:

De manera local pueden aparecer reacciones menores como eritema, induración y dolor y sistémicos muy poco comunes y pueden ser fiebre, astenia, cefalea y dolor a la deglución. 5,14-15

Bibliografía

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3. Atkinson W, MD, MPH, Hamborsky J,MPH, CHES, Wolfe C, Inmunizatión, Epidemiología y Prevención de Enfermedades Prevenibles por Vacunación, Octava edición. Departament of Health and Human Services. Centers for Disease Control and Prevention.

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INFLUENZA ESTACIONAL Y PANDÉMICA

NEISSERIA MENINGITIDIS

Descripción: La meningitis por Neisseria meningitidis es una enfermedad bacteriana aguda, de inicio súbito, caracterizado por fiebre, cefalea, nausea, vómito, signos meníngeos, ocasionalmente fotofobia y un exantema petequial o vesicular. Es la causa principal de meningitis y septicemia en infantes y adultos jóvenes de forma epidémica y es una causa importante de la meningitis bacteriana en presentación endémica.1

Históricamente, en 1887, Anton Weichselbaum fue quien documentó la conexión entre Diplococcus intracellularis meningitidis (actualmente conocido como N. meningitidis) y “meningitis cerebroespinal epidémica”, ahora la causa etiológica de la enfermedad meningocócica. Sin embargo; desde 1805 Vieusseux fue quien describió por primera vez un cuadro clínico que llamo “fièvre cérébrale maligne non contagieuse” similar a una sepsis meningocócica.

A inicios del siglo XX sin una terapéutica específica para la enfermedad meningocócica, la tasa de mortalidad era tan elevada como del 75-80%.2 Con el advenimiento del primer antisuero meningocócico creado por Flexner en 1906, la tasa de mortalidad fue de 30% en el grupo tratado. Posteriormente, en 1930, la mortalidad disminuyó en aproximadamente 15%, gracias a la introducción de las sulfonamidas.3 La ultima epidemia por N. meningitidis en la zona centro de México fue en la década los 40 afectando en 5 años a 753 pacientes de todos los grupos etarios en San Luis Potosí con 45% de estos casos en edades pediatricas.4,5

Epidemiología de la Enfermedad

Panorama; Distribución mundial y regional: La enfermedad meningocócica es un problema de salud pública por su potencial epidémico en países desarrollados y en vías de desarrollo. Posterior a la introducción de la vacuna conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b, la enfermedad por Neisseria meningitidis se convirtió en la primera causa de meningitis bacteriana debido a la vacunación pediátrica universal con la vacuna contra.6,7

Se calculan 500,000 nuevos casos de infección meningocócica cada año según la Organización Mundial de la Salud, resultando en más de 50,000 muertes. Además se ha calculado que 20% de los sobrevivientes de la enfermedad presentan alguna secuela, incluyendo sordera, déficit neurológico, o amputación de algún miembro afectado.8,9,10

Aunque la enfermedad tiene un impacto más alto en los niños y adultos jóvenes, todos los grupos de edad son susceptibles a la infección.

En África Sub-Sahárica, conocida como el cinturón meningocócico, la tasa de ataque es de ~1000 casos por cada 100,000 habitantes y con una mortalidad de 75% en los menores de 15 años de edad.11

En Estados Unidos la incidencia es de 0.5 a 1.1 casos por 100,000 de población con una mortalidad de solo el 11% en formas endémicas y hasta un 21% en casos epidémicos, y con mayor frecuencia en adolescentes y adultos jovenes.12 La incidencia en el Reino Unido es de 5 por 100,000 de población, siendo en un 50% en menores de 4 años de edad y con una mortalidad del 8% en la población pediatrica.13, 14

Se reporta un 10% de mortalidad entre los 500,000 casos anuales de enfermedad meningocócica mundialmente. N. meningitidis del serogrupo A es la principal causa de la enfermedad endémica en los países en desarrollo y los serogrupos B, C, e Y, han sido responsables de los brotes recientes de enfermedad invasiva en los Estados Unidos y otros países desarrollados.15 En América Latina, el último brote que provocó gran impacto se presentó en Uruguay, en 2001, y fue ocasionado por los serogrupos B y C.

En México la tasa de incidencia reportada en 2009 fue de 0.54 por 100,000 habitantes, siendo los menores de 5 años el grupo de edad más afectado.16 De los aislamientos caracterizados entre 2000 a 2005, 71% de los fueron del serogrupo C, 12% del serogrupo B y 8% del Y, mientras que en 2006, el serogrupo C se identificó en todos los casos.17

Características del ambiente

Incidencia 10 veces mayor en los países desarrollados comparados con los que están en desarrollo. Es más frecuente en el invierno y al inicio de la primavera. Otras circunstancias asociadas a mayor incidencia son: hacinamiento, desplazamiento de poblaciones y la virulencia de las cepas circulantes.11, 15

Distribución de Serogrupos: Los serogrupos A, B, C, W-135, X, e Y son causantes de >90% de la enfermedad meningocócica en el mundo.18, 19 Sin embargo el serogrupo A es el de mayor incidencia y más reconocido como causante de las grandes epidemias particularmente en la región de África Sub-Sahárica. Así mismo en esta región se han reportado pequeñas epidemias por el serogrupo X.6, 20 En Brasil los serogrupos A y C se han relacionado con epidemias de relevancia publica.16, 21 En EUA los serogrupos B, C, and Y son los causantes de aproximadamente una tercera parte de los casos.22, 23 Sin embargo en EUA el serogrupo B es el causante de >50% de los casos y el W-135 en 2% de los casos esporádicos.11, 21, 22,24

Distribución Mundial de Serogrupos, Modificado de Stephens DS. Conquering the meningococcus. FEMS Microbiol Rev 2007; 31:3–14.24

Susceptibilidad

Ciertas deficiencias en la inmunidad llevan a una mayor susceptibilidad para enfermarse, las deficiencias de anticuerpos protectores, de la vía terminal del complemento común (C3, C5–C9) o una asplenia anatómica o funcional son factores de mayor riesgo. Existe una tasa mayor de enfermedad en los pediátricos por una falta de anticuerpos contra el meningococo o en aquellos previamente expuestos con una producción deficiente.15

Por otra parte, las condiciones de hacinamiento propician los grandes brotes en una población susceptible, como es el caso de estudiantes universitarios, reclutas militares y reos de los sistemas penitenciarios.25, 26

Factores de Riesgo para Enfermedad Invasiva.

Existe una compleja interrelación para la aparición de enfermedad invasiva meningocócica, como son predisposición genética del paciente, ciertas condiciones ambientales y la virulencia del microorganismo.27 La exposición al humo de tabaco y marihuana está asociada con un mayor riesgo de enfermedad. El contacto cercano con un familiar con enfermedad invasiva, ingreso a dormitorios universitarios o barracas militares, estar en lugares con hacinamiento, y realizar viajes a zonas endémicas. La tasa de casos en universitarios viviendo en dormitorios es de 5.1 por 100,000 de población según estudios realizados. Un nivel socioeconómico bajo se ha demostrado ser un factor relacionado con la enfermedad meningocócica.28-31

Reservorio Principal: N. meningitidis es un comensal humano obligado32.

Transmisión

Normalmente se transmite de persona a persona por gotitas en el aire o por contacto físico directo con secreciones respiratorias.

La colonización por el meningococo de las vías respiratorias es aproximadamente de 10% en la población general, pero puede ser superior al 50%, especialmente en individuos con los antecedentes de tabaquismo (activo o pasivo) o una infección viral del tracto respiratorio reciente, por el daño al epitelio respiratorio superior sufrido con la presencia de células fagocíticas activadas, las cuales incrementan las concentraciones de lactato, que sirve como un substrato necesario para el crecimiento de meningococo.2,33,34 La colonización es más frecuente con cepas no encapsuladas de baja patogenecidad.

En la población pediátrica en México, se demostró una prevalencia de colonización de 1.6%, con un aislamiento de los serogrupos Y (29.7%), C (24.3%) y B (10.8%).35 En EE.UU. se reporta de 5 a 10% de colonización de la población general y en grupos confinados es tan alto como 40 a 90%, como los habitantes de dormitorios especialmente aquellos en condiciones de hacinamiento.36

Otros factores de riesgo para ser portador de N. meningitidis es laborar fuera de casa, socializar en lugares muy concurridos como antros, bares, y discotecas, besarse íntimamente con múltiples parejas, o acudir a peregrinajes como al Hajj en la Mecca.37

Etiología

Neisseria meningitidis es un diplococo aerobio Gram-negativo de la familia Neisseriaceae. La forma del diplococo se describe de “riñon” o “grano de café”. Cuenta con una capa de peptidoglicanos, que divide la membrana citoplasmica de la externa, la cual esta cubierta con una capsula polisacárida. Dicha capsula funciona como un factor de virulencia que interfiere con la fijación del complemento y con la fagocitosis. Existen 13 serogrupos basado en su estructura polisacáridos capsulares. Los grupos A, B, C, Y, y W135 son los implicados en la mayoría de los casos a nivel mundial.27,38 Mas aun, pueden clasificarse en serotipos, serosubtipos e inmunotipos.

Periodo de incubación: Se desconoce, probablemente sea de 2 a 4 días.1

Factores de Virulencia

Las epidemias de enfermedad meningocócica están relacionadas a la patogenicidad de las cepas meningocócicas.39

La virulencia de N. meningitidis está influenciada por múltiples factores: Expresión de polisacáridos capsulares, expresión en la superficie de proteínas de adhesión,(i.e. pili, porinas, moléculas de adhesión Opa y Opc), mecanismo de secuestro de hierro y endotoxinas (lipoolisacáridos).

Esta bacteria también tiene mecanismos de evolución genética, lo que resulta en intercambio genética horizontal, variación antigénica y mimetismo molecular, permitiendo al organismo adaptarse exitosamente en las mucosas, y así poder invadir al huésped.40

Las proteínas Opa y Opc, de la membrana externa, contribuyen a la adhesión a la mucosa nasofaríngea. También se ha reportado un fago como factor contribuyente a que el meningococo cambie de ser un organismo comensal a patógeno infeccioso. Está descrito que este pili de tipo IV se adhiere a los receptores CD46 de las células eucariotas. Se ha obtenido ADN del fago en 100% de las cepas de individuos con enfermedad invasiva y se ha confirmado su ausencia en 90% de los casos no invasivas. Posteriormente el meningococo es internalizado por endocitosis, por las células epiteliales a través de vacuolas a la superficie basolateral de la célula y en casos de meningitis a la penetración del sistema nervioso central a través del endotelio cerebral. Los lipooligosacaridos son componentes de la membrana externa del N. meningitidis, los cuales actúan como una endotoxina que induce destrucción de los eritrocitos manifestándose como fiebre, choque o sangrado. Para presentar una producción y liberación de citoquinas, por medio de los macrófagos, polimorfonucleares, neutrófilos, células dendríticas y endoteliales, en el espacio intravascular y espacio subaracnoideo que llevan a una “tormenta citoquinas”.2, 27, 41,42

Enfermedad

La patogenia de esta enfermedad inicia con el evento de colonización y posteriormente la invasión de la mucosa nasofaríngea. La mayoría de portadores desarrollan una respuesta inmunológica a la colonización con la cual se elimina el microorganismo. La invasión principalmente se observa tras la colonización con cepas nuevas de N. meningitidis.

La colonización secundaria se encuentra más elevado en los contactos de los casos y solo en 3% de los casos secundarios. Pero la colonización de la región nasofaríngea humana ya no es el único sitio primario de la etapa inicial de la infección meningocócica.2, 11,43 Se ha encontrado N. meningitidis en lugares tales como las mucosas del endocérvix, el ano, la uretra y la conjuntiva. La capacidad de colonización de los meningococos de las membranas mucosas de la nasofaringe y otras depende estrechamente de la inoculación directa de este microorganismo44, 45.

También la inoculación se puede producir a través del aire, por contacto con el saco conjuntival, o transmisión vertical. Además, el sexo oro-genital se ha convertido en un medio potencial para el transporte de meningococos del hábitat natural nasofaríngeo a los órganos genitales.2, 44 Después de 14 días de adquirido, la colonización desde cualquier sitio anatómico puede ocurrir la enfermedad invasiva.

Las principales formas clínicas de la enfermedad meningocócica son la meningitis meningocócica y la meningococemia 5:

La meningitis meningocócica: es la forma más común, se presenta principalmente durante epidemias y tiene buen pronóstico con tratamiento apropiado. La enfermedad tiene un inicio súbito, puede comenzar con una infección de las vías respiratorias altas y dolor de garganta y posteriormente se agregan fiebre, vómito, alteraciones en la conciencia o el comportamiento, náuseas, exantema petequial y en ocasiones purpúrico, cefalea intensa, malestar general, sígnos meníngeos, fotofobia.7, 46,47

La meningococemia: afortunadamente es menos frecuente, ya que es un cuadro de mayor gravedad. El cuadro clínico es de inicio súbito, acompañado de malestar general, fiebre, artralgias y datos de septicemia grave, cursando con hipotensión, asi también el compromiso neurológico. El estado tóxico del paciente es impresionante, desarrollando púrpura, coagulación intravascular diseminada y falla orgánica múltiple.1, 5, 46,48

Otras Presentaciones clínicas: También están reportadas otras presentaciones clínicas de la infección por N. meningitidis, tales como abscesos cerebrales, inflamación del nodo auriculoventricular, conjuntivitis meningocócica primaria, infección intrauterina meningocócica, peritonitis, pericarditis, celulitis, disfunción miocárdica, endocarditis, uretritis, rabdomiolisis y manifestaciones dramáticas como el síndrome de Waterhouse-Friderichsen o púrpura fulminante.49,50,51,52

Pruebas de Laboratorio: La necesidad de un diagnostico oportuno y manejo terapéutico adecuado y rápido son esenciales, para mejorar la sobrevida y evitar secuelas devastadoras.

1) La realización de tinción de Gram: de especímenes obtenidos de sitio considerados estériles o de lesiones cutáneas puede reportar diplococos Gram-negativos. 53

2) Cultivos: El método tradicional es el aislamiento de N. meningitidis de algún liquido o sitio estéril en medio de cultivo agar chocolate. Ante la sospecha de meningococemia es imperativa la toma de hemocultivos y la obtención de líquido cefalorraquídeo, en meningitis también son de gran utilidad y se deben tomar previos a la administración de antibióticos, aunque aun se puede aislar en las primeras horas posteriores a la primera administración. El aislamiento del meningococo es de 30% en sujetos sin tratamiento.

Se deberá vigilar el estado neurológico estrechamente. Además es necesaria la identificación del patrón de susceptibilidad antimicrobiana para el manejo médico adecuado, así como la serotipificación para facilitar la vigilancia epidemiológica y planificación de campañas de vacunación. 54

3) Reacción en cadena de polimerasa (PCR): Se cuenta con otros métodos diagnósticos, como los serológicos y la PCR, con una sensibilidad de hasta el 87%. La PCR es de gran utilidad en casos donde el inicio de los antibióticos fue previo a la recolección del espécimen. Ensayos de PCR pueden ser utilizados para la identificación de los serogrupos A, B, C, W135, e Y así como de aquellos serogrupos de una limitada patogenicidad, tales como los serogrupos 29E, X, y Z. Dicho procedimiento detecta el gen crgA tanto en el PCR convencional y en el de tiempo real (RTPCR). Se ha demostrado en estas dos técnicas de PCR una sensibilidad del 93% y una especificidad del 98.6% con una concordancia del 96.2% entre ensayos.55 La identificación de clonas virulentas en los brotes se ha establecido a través de técnicas de electroforesis en campos pulsados o técnicas de secuenciación molecular del ADN. También se ha utilizado la prueba de aglutinación de látex en muestras urinarias.

Vigilancia por la Organización Panamericana de la Salud (OPS)

Desde 1993, la importancia de las neumonías y meningitis bacterianas impulsó a la Organización Panamericana de la Salud/Organización Mundial de la Salud (OPS/OMS) a implementar un programa regional de vigilancia basado en una red de hospitales y laboratorios centinelas, para proveer una información prospectiva sobre los datos de distribución de serotipos y susceptibilidad del Streptococcus pneumoniae a los antibióticos, así como información epidemiológica para la estimación de la carga de estas enfermedades. La Agencia Canadiense de Desarrollo International (Canadian International Development Agency) se unió a la OPS/OMS para financiar el proyecto denominado Sistema Regional de Vacunas (SIREVA) y al Centro Nacional para Streptococcus (National Centre for Streptococcus) de Edmonton, Canadá, (Marguerite Lovgren) fue seleccionado para apoyar las iniciativas epidemiológicas y de laboratorio correspondientes. Si bien el proyecto empezó en 1993 con la vigilancia de S. pneumoniae en procesos invasores, tales como neumonías, meningitis y sepsis entre otras, en seis países – Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México y Uruguay -, en 1997, la vigilancia se extendió a H. influenzae y en el año 2000 a N. meningitidis, llegando a un total de 20 el número de países participantes.

A partir del año 2004, SIREVA ha iniciado una nueva etapa denominada Sistema de Redes de Vigilancia de los Agentes Bacterianos Responsables de Neumonía y Meningitis, SIREVA II, cuyos resultados deben orientar a la formulación de vacunas cada vez más eficientes y accesibles para la población, así como la promoción del uso racional de los antibióticos en la atención de los pacientes, con especial énfasis en los niños menores de cinco años.

El Instituto de Salud Carlos III en España es el centro de referencia internacional, mientras que el Instituto Adolfo Lutz en Saõ Paulo, es el laboratorio de referencia regional, responsable de la caracterización de N. meningitidis.17 En México los responsables de esta red internacional son: InDRE en su laboratorio de IRAS bacterianas y el departamento de evaluación de vacunas del centro de investigaciones sobre enfermedades infecciosas del Instituto Nacional de Salud Pública, los estados participantes son 14 además de Institutos Nacionales.

Complicaciones

La enfermedad meningocócica tiene una elevada morbilidad-mortalidad, aunque la meningococemia tiene mayor mortalidad. Tanto la septicemia por N. meningitidis como la meningitis son consideradas una urgencias médica, que requieren manejo inmediato, principalmente la meningitis para evitar secuelas neurológicas. Otros escenarios clínicos posibles que se han reportado son la artritis séptica, neumonía, pericarditis, conjuntivitis y las infecciones de vías urinarias. La mayoría de casos serían prevenibles mediante una vacunación efectiva8-10,56.

En la forma clínica de la meningitis meningocócica, hasta un 12% pueden presentar secuelas neurológicas y 8% con sordera. Por otra parte, la meningococemia tiene mayor mortalidad, aun con manejo médico, y esto es debido a una respuesta inflamatoria sistémica exagerada, por la endotoxinemia por lo que esta presentación clínica es considerada una urgencia médica y se observan más frecuentemente desenlaces fatales.

En México, la meningitis meningocócica sigue siendo una enfermedad potencialmente mortal. Representa en el 2% de los patógenos aislados en los casos de meningitis.4, 11,57

Tratamiento

La mortalidad ha disminuido a 9-12% de los casos por la introducción de los antibióticos al manejo médico.

El monitoreo constante clínico y hemodinámico son de vital importancia, como el aspecto clínico de las extremidades, la vigilancia del estado neurológico y la coagulopatía por consumo. El paciente podrá requerir de apoyo de sostén agresivo con líquidos intravenosos, accesos vasculares, aminas vasoactivas y ventilación mecánica, además de terapia de hemodiálisis en el caso necesario.

El diagnostico oportuno y el inicio temprano de un esquema de antibióticos es de vital importancia. La mejor elección son los beta-lactámicos como la penicilina, o las cefalosporinas (ceftriaxona). Otras opciones de tratamiento antimicrobianos para el N. meningitis son los carbapenems, las quinolonas y el cloramfenicol. Puede existir resistencia a penicilinas secundaria a alteraciones en el gen penA. También se ha reportado resistencia a cloramfenicol mediada por el gen catP.58, 59

Medidas de aislamiento y profilaxis a contactos

El aislamiento mediante las medidas de precauciones universales necesarias en casos hospitalizados deberá ser del tipo de precaución de gotas hasta que el paciente reciba más de 24 horas de antimicrobianos. Se deberá mantener una distancia de más de 1 metro de distancia con el paciente sospechoso de la infección meningocócica.

El tratamiento a los contactos se recomienda con cualquiera de los siguientes esquemas terapéuticos:

Rifampicina: dos veces por día por dos días, VO, en el caso de niños menores de 1 mes se puede administrar rifampicina 5mg/kg, a los mayores de 1 mes 10mg/kg y a los adultos 600mg por dos dosis.

Ceftrixona: una sola dosis IM de 250 mg para los adultos y de 125mg para los menores de 15 años de edad.

Ciprofloxacino: una sola dosis de 500mg VO para adultos.60

Vacuna contra Meningococo

Antecedentes: La primera vacuna de polisacárido meningococico (MPV) se aprobó en los Estados Unidos en 1974.61 Posteriormente, se agregaron diferentes vacunas polisacaridas conjugadas y no conjugadas18, 38, 61, 62

Descripción:

a) Vacunas polisacaridas antimeningocócica no conjugadas

El polisacárido capsular es un antígeno independiente de las células T que no induce memoria inmunológica, dando una respuesta inmune pobre en los niños menores de 2 años y de corta duración. Además no produce una sustancial reducción de la portación nasofaríngea, por lo tanto no interrumpe la transmisión para lograr la protección de grupo o rebaño. Múltiples dosis de vacuna de polisacáridos A/C puede producir hiporrespuesta inmunológica, debido a una depleción del pool de células B de memoria.

Vacuna polisacárida de los serogrupos A/C.

Cada dosis de vacuna contiene:

- Liofilizado:

• Polisacárido purificado de Nm grupo A: 50 µg

• Polisacárido purificado de Nml grupo C: 50 µg

• Lactosa / excipiente cantidad suficiente para la liofilización

Se usa como solvente solución isotónica tamponada cantidad suficiente para 0,5 ml

Vacuna antimeningocócica serogrupos B/C

Frasco ámpula de 0,5 ml contiene:

• Proteína purificada de la membrana externa del meningococo del grupo B, (B4P1, 15): 50 µg

• Polisacárido capsular del meningococo conjugado del grupo C: 50 µg, adsorbido en 2 mg de gel de hidróxido de aluminio y 0,01% de timerosal como conservador.

Vacuna polisacárida meningocócica serogrupos A, C, Y, W135 ®Menomune (MPSV4) Sanofi Pasteur (disponible en México)

Cada víal de liofilizado contiene:

• Polisacárido de Nm grupo A 50 mcg,

• Polisacárido de Nm grupo C 50 mcg

• Polisacárido de Nm grupo Y 50 mcg

• Polisacárido de Nm grupo W135 50 mcg

• Excipientes: Lactosa y Cloruro sódico.

• 0,5 ml de agua para inyección (disolvente)

Disponible como dosis única, libre de timerosal, y en vial de 10 dosis que contiene 25 mcg de timerosal/ 0.5 ml

b) Vacunas polisacáridos conjugadas:

La conjugación (unión covalente) del polisacárido con una proteína transportadora que contiene epítopes de células-T (CRM197, toxoide tetánico), cambia la naturaleza de la respuesta inmune al antígeno, transformándolo de célula-T-independiente a célula-T-dependiente. Por consiguiente se logra una respuesta primaria importante en <2 años de edad, induce memoria inmunológica a la reexposición del antígeno y disminuye la portación nasofaríngea, reduciendo la transmisión, logrando inmunidad de grupo o rebaño.

Vacuna polisacárida del meningococo C conjugada a la proteína del toxoide tetánico @Neis Vac-C (Baxter)

Cada dosis de 0,5 ml contiene:

Polisacárido meningocócico del grupo C: 10 µg

Toxoide tetánico: 20 µg

Hidróxido de aluminio (coadyuvante): 500 µg

Cloruro de sodio: 4,1 mg

Agua para uso inyectable: 0,5 ml

Vacuna polisacárida del meningococo C conjugada a la proteína CRM197 ®Menjugate (Novartis) (disponible en México)

Cada dosis de 0,5 ml contiene:

• Conjugado de Meningococo C-CRM197 y excipiente como polvo liofilizado para inyección

• Adjuvante hidróxido de aluminio en suspensión para su inyección.

Vacuna polisacárida meningocócica tetravalente, serogrupos A, C, Y, W135 conjugada con toxoide diftérico ®Menactra (MCV4) (Sanofi Pasteur)

Licenciada en USA/FDA en enero de 2005. No esta disponible en México

Puede ser utilizada para inmunizar a las personas de 2-55 años de edad.

Cada dosis de 0,5 ml contiene:

• Polisacárido Meningococo del grupo A,C,Y,W: 4 µg de c/u

• Toxoide diftérico: 48 µg

Disponible en dosis única libre de timerosal

Vacuna polisacárida meningocócica serogrupos A, C, Y, W135 conjugada con la proteína CRM197 ®Menveo (MCV4) Novartis

Para su uso en personas de 11-55 años de edad.

• Oligosacárido serogrupo A: 10 g

• Oligosacárido serogrupo C-W135-Y: 5 g c/u

• Adyuvante: fosfato de aluminio

Conservación:

Mantener la vacuna a una temperatura de 2° a 8°C, en los refrigeradores, y de 4° a 8°C en los termos para actividades intramuros y de campo. En la unidad refrigerante se almacenar en el 2do estante. Los frascos multidosis de vacuna abierta que se usaron en la unidad de vacunación se deben desechar al término de la jornada, y los que se lleven a trabajo de campo, unidosis o multidosis, que estén abiertos o cerrados se desechan al término de la jornada.63

Vía de administración, dosis e intervalos de aplicación:

Esquema, vía y dosis:

a) Vacunas polisacaridas antimeningocócica no conjugadas

-Vacuna A / C: una dosis de 0,5 ml, IM o SC, en región deltoides, a partir de los 2 años de edad, en caso de brote por grupo C. En brotes de meningococo grupo A se puede indicar a partir de los 3 meses de vida (en <18 meses de edad dar 2 dosis con un intervalo de 3 meses y una única dosis en los >18 meses).

-Vacuna B/C: dos dosis de 0,5 ml, IM, en región deltoides, con un intervalo de 6 a 8 semanas (máximo 12 semanas).

-Vacuna Tetravalente (MPSV4) A,C,Y,W135: dosis 0.5 ml, vía subcutánea, a partir de los 2 años de edad.

Revacunación

En los pacientes de riesgo, teniendo en cuenta la edad, es preferible aplicar la vacuna conjugada antimeningocócica:

a) Los sujetos que hayan recibido vacuna polisacárida no conjugada entre los 2 y 6 años de edad, aplicar una dosis de vacuna conjugada a los 3 años de la primera y a los 5 años si la recibió luego de los 7 años de edad.

Se debe continuar con refuerzos cada 5 años si se mantiene la condición de base que generó la indicación.

b) Los que recibieron una dosis de vacuna conjugada meningocócica prevíamente, con esquema completo según edad, es necesario administrar una dosis de refuerzo de vacuna conjugada meningocócica cada 5 años, si se mantiene la condición de base que generó la indicación.

a) Vacunas polisacáridos conjugadas64-69:

- Monovalente: Niños < 12 meses: 2 dosis de 0.5 ml cada una, para ambas presentaciones conjugadas (con toxoide tetánico o CRM 197), vía IM, región anterolateral del muslo. La primera dosis a partir de los 2 meses y con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis. Según estudios actuales se recomienda indicar un refuerzo después del primer año de vida.

Niños ≥ 12 meses, adolescentes y adultos: una única dosis de 0.5 ml, IM, región deltoides.

-Tetravalente (A,C,Y,W135 conjugada con la proteína CRM197 ): Dosis única (0,5 ml) a partir de los 11 años de edad y hasta los 55 años, por vía IM, en la región del deltoides.

-Tetravalente (A,C,Y,W135 conjugada con la proteína transportadora modificada de toxoide diftérico: Dosis única (0,5 ml) a partir de los 2 años de edad.

Tanto las vacunas de polisacáridos no conjugadas como las conjugadas pueden administrarse simultáneamente con otras vacunas, pero en sitios anatómicos separados.

Los mayores de 55 años solo pueden recibir vacuna polisacárida.

Eficacia:

La eficacia de esta vacuna varía de acuerdo a la edad y para cada uno de los diferentes serotipos contenidos en la vacuna. Observado mayor eficacia en los grupos de edad de 11 a 55 años de edad reportándose casi 100% de eficacia en este grupo y para cada tipo de serotipos contenidos en la vacuna. En combinación con otras vacunas del esquema de inmunizaciones de la infancia, se ha visto que la vacuna es segura e inmunogénica a partir de los 2 meses de edad. .70

Indicaciones:

Para la inmunización activa contra meningococo en individuos de 2 a 55 años de edad para la prevención de enfermedad invasiva causada por N. meningitidis de los serogrupos A, C, Y y W-135.

A partir del 2005 El comité consultivo para las practicas de inmunización para los EUA (ACIP por sus siglas en inglés) en su reporte sobre meningococo recomienda la vacunación de rutina a toda persona de los 11 a 18 años de edad y personas de alto riesgo para contraer la enfermedad (i.e. reclutas militares, viajereos a areas en donde la enfermedad meningococcica es hiperendemica o epidémica, microbiólogos que están expuestos a Neisseria meningitidis, pacientes con asplenia anatomica o funcional y pacientes con deficiencia de complemento)64,65. A partir de 2010, el comité actualizo las recomendaciones: 1) Vacunacion de rutina para adolescentes, preferentemente a la edad de 11 o 12 años, con una dosis de refuerzo a los 16 años; 2) una serie primaria de 2 dosis administradas con dos meses de diferencia, para personas entre 2 y 54 años con deficiencia de complemento, asplenia funcional o anatomica y a adolescentes infectados con virus de inmunodeficiencia humana)65. A partir de 2011, recomienda también la vacunación con alguna de las vacunas tetravalentes conjugadas de meningococo (Menactra o Menveo) en niños entre 2 y 10 años con factores de riesgo para enfermedad neumococica (viajeros o residentes en países en donde la enfermedad sea hiperendemica o epidémica).66 En México debe realizarse en apego a los lineamientos actuales.63, 67

Contraindicaciones:

 Fiebre mayor a 38.5° C.

 La enfermedad aguda o severa es un razón para posponer la vacunación de rutina. Deberá tratarse primero el proceso infeccioso actual.

 Está contraindicada la aplicación de la vacuna meningocócica en aquel individuo con una reacción adversa previa o hipersensibilidad o anafilaxia a la vacuna conjugada meningocócica o al toxoide diftérico.

 También está contraindicado en sujetos con hipersensibilidad al látex.

 Los pacientes que se encuentran modernamente o severamente enfermos deberán ser valorados por un medico previamente a la aplicación de la vacuna.

 La vacuna tetravalente polisacárido deberá ser utilizada en caso de existir contraindicación para recibir la vacuna conjugada, tal como el antecedente de historia personal de síndrome de Guillan-Barre o en familiares de primer grado.71,72

(ETAV) Eventos Temporalmente Asociados a Vacunación73:

Leves: Las reacciones adversas son más comunes en los receptores de la vacuna conjugada que el polisacárido. Por lo general se presenta dolor y enrojecimiento en el sitio de la aplicación por 1 a 2 días. El dolor es más común (40%). Puede haber fiebre transitoria (5%), sobre todo en niños hasta en <2%, cefalea, malestar general, dolor de cadera y fatiga.

Graves: Síndrome de Guillain Barré. Este síndrome es un trastorno neurológico severo caracterizado por una desmielinización inflamatorio de los nervios periféricos. La reacción alérgica severa y neurológica se reportan en <0.1/100,000 respectivamente. 72,74

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