Inmunología Células asesinas (NK), células NTK e iNTK

Inmunología

Células asesinas (NK), células NTK e iNTK

Generalidades.

Forman parte de la inmunidad innata y participan en la conformación de una primera línea de defensa contra agentes infecciosos. Proceden de un precursor de la médula ósea que se diferencia posteriormente a célula perfectamente madura en la sangre periférica; alcanzando finalmente un estado de G0 del ciclo celular.

(Arnaiz-Billena, 2001, Inmunología. P. 20)

Cumplen un papel destacado en:

• Los mecanismos de defensa frente a bacterias y parásitos intracelulares

• El control de infecciones virales

• La eliminación de células tumorales

• La determinación del perfil de respuesta adaptativa que se monta contra un determinado agente patógeno.

Las células NK participan en la inmunidad mediante dos mecanismos: Producen citosinas y quimiocinas o destruyen células infectadas o neotransormadas (Tumorales) (Leonardo Fainboim, y col. 2005).

A diferencia de los linfocitos T Y B que circulan por la sangre en un estado de reposo y cuya activación y expansión clonal requiere varios días, las células NK median poderosos mecanismos microbicidas efectores durante las etapas tempranas del proceso infeccioso.

Otras diferencias respecto a los linfocitos T citotóxicos es que esto necesitan una preactivación in vitro, las NK no lo necesitan, de ahí su nombre de origen. Tampoco expresa el marcador CD3 ni el CD4, tampoco reordenan los genes del TCR, como los linfocitos T. No expresan BCR ni reordenan los genes de las inmunoglobulinas como los linfocitos B, por lo tanto, α constituyen un tercer tipo de linfocito. (Regueiro González, 2011)

Las células NK constituyen un 10-15% de los linfocitos circulantes. Se las puede diferenciar de los linfocitos por su mayor tamaño y granulosidad, característica atribuida a la presencia de gránulos cargados de enzimas que participan en la citotoxicidad NK.

También se pueden clasificar según su patrón de secreción de citoquinas, como una analogía a los subconjuntos de células T CD4 de tipo T auxiliar.

• NK1

Producen sobre todo IFN-γ (Kimura MY, y col 2005)

• NK2

Secretan dos tipos específicos de citoquinas, como son las IL-5 e IL-13, que ejercen una función inhibidora sobre los linfoticos T autorreactivos, impidiendo el ataque hacia células sanas del organismo. (Martín Sánchez 2013)

Hay unas subclases de natural killer que son una combinación entre las NK y los linfocitos T, la mayoría de estas células reconocen la molécula CD1d no polimórfica, una molécula que representa al antígeno que se una a los lípidos y los glicolipidos. Constituyen solamente el 0.1% de todas las células T de sangre periférica. Coexpresan un receptor de células T αβ, pero también expresan una variedad de marcadores moleculares que están típicamente asociados con células NK. Una gran diferencia que poseen con las con los linfocitos T, es la poca variedad que tienen en sus receptores αβ, Como tal, las células NKT son importantes para reconocer glicolípidos de organismos tales como microbacterias. Las células NKT incluyen tanto NK1.1 + como NK1.1 - , así como células CD4 +, CD4 - , CD8 + y CD8 - . Las células T asesinas naturales pueden compartir otras características con células NK, así como expresión de CD16 y CD56 y producción de granzima. El subconjunto más conocido de las células NKT dependientes de CD1d expresa una cadena α del receptor de células T (TCR) invariante. Estas se denominan células tipo I o células NKT invariantes (iNKT). Son notables por su capacidad para responder rápidamente a señales de peligro y citoquinas pro-inflamatorias. Una vez activados, se involucran en funciones efectoras, como la transactivación de NK, activación y diferenciación de células T, activación de células B, activación de células dendríticas y actividad de presentación cruzada, y activación de macrófagos .

Fenotipo y receptores

Se les conoce como células nulas. Morfológicamente son indistinguibles, a excepción por los gránulos que tienen, por ello también se les conoce como Linfocito Grande Granuloso. Los NK no acoplaban los marcadores que reconocían a los linfocitos B y T.

Fenotípicamente han sido caracterizadas por la expresión en sus membranas las moléculas CD16 y CD56 (Bueno JC, Cadavid AP, 2004)

El 50 % de las células NK expresan una variante de la molécula CD8 compuesta de dos cadenas α idénticas (homodímero α α), no confundir con la CD8+ expresada por los linfocitos T la cual expresa un heterodímero α β.

Existen dos tipos de poblaciones principales.

• NK CD56dimCD16Bright

Presentan una alta actividad citotóxica, expresan en gran intensidad a CD16 y CD56 con baja intensidad, se encuentran principalmente en la sangre periférica. (Martín Sánchez 2013)

• NK CD56brightCD16dim

Expresan CD56 en alta intensidad, y una baja intensidad expresión de CD16, estos se pueden concentrar en varios tejidos. Producen una elevada cantidad de citosinas, por lo tanto, cumplen principalmente la función de regular. (Martín Sánchez 2013)

(Leonardo Fainboi, Introducción a la inmunología, 2005 p. 74 )

Las células NK producen citoquinas como IFN-gamma, TNF-alfa, IL-1 beta, IL-4, IL-13, GM-CSF, TGF-beta1, RANTES (CCL5), MIP-1α (CCL3) y MIP-1β(CCL4). Estos factores solubles juegan un papel importante en la regulación de la hematopoyesis, la supresión no citolítica de la replicación viral y la regulación de las respuestas inmunes innata y adaptativa. (Kottilil S, y col. 2003)

Receptores de las células NK

La actividad de las células NK está regulada por diversos receptores expresados en su superficie. Algunos de ellos son RECEPTORES INHIBIRTORIOS de mantienen a las NK en reposo, lo cual no les permite secretar citosinas. Y los RECEPTORES ESTIMULATORIOS, que hacen lo opuesto.

Este delicado equilibrio puede ser alterado en el transcurso de un proceso infeccioso. Un patógeno podrá transformar una molécula huésped en un blanco potencial de las células NK:

a) Estimulando la expresión en la célula diana de ligandos para los receptores activadores de NK

b) Inhibiendo la expresión en la célula diana de ligandos para los receptores inhibitorios de NK: Ligandos de receptores inhibitorios: moléculas clase I del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) se expresan en menores niveles en células infectadas o neoplásicas, desencadenando señalización intracelular, conocida como Missing self hipotesis –Pérdida de lo propio-.

De acuerdo con la disposición de los genes que codifican para los receptores de las células NK, existen 2 tipos de familias o grupos de receptores involucrados en el reconocimiento de moléculas HLA-I (Fainboim L., 2005)

I. Complejo de receptores leucocitarios (LRC): Codificados dentro de este complejo de genes en el cromosoma 19 humano y 7 en ratón, perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas:

i. Receptores KIR (Killer cell Ig-like receptors)

ii. Receptores LIR (Leucocyte Ig-like receptors)

iii. Receptor Citotóxicos naturales NCR, NKp46, NKp44 & NKp30 ((Mendoza, J. 2004)

II. Complejo de receptores de células NK (NKC - NK cell receptor complex): Codificados en el cromosoma 12 humano y 6 en ratón. Moléculas pertenecientes a la familia de lectinas tipo C. Esta familia integrada por HETERODÍMEROS NKG2/CD94 y receptores de NK poco caracterizados.

Complejo de receptores leucocitarios (LRC):

i.- Receptores KIR

Son moléculas polimórficas que se presentan en las células NK y el 8% de Linfocitos T -Conocidos como NKT- (Mendoza, J. 2004)

Se describieron 14 genes KIR, pero las NK expresan sólo algunos (1 y 5 genes distintos), la combinación de genes varía de NK a NK. Dentro de los receptores KIR hay RECEPTORES INHIBITORIOS que cuentan con motivos ITIM, <<Los receptores inhibitorios poseen un exón que codifica colas largas citoplasmáticas, que contienen 2 dominios ITIM –inmmunereceptor tyrosine-based inhibitory motif- responsable de la inhibición; secuencia aminoacídica I-X-Y-X-X-L donde X puede ser cualquier a.a.; cuando el recpetor reconoce su ligando se induce una fosforilacion de los residuos de tirosina en los motivos ITIM, activando la tirosina-fosfatasa SHP-1, lo cual propicia señales de desfosforilación que se contraponen a las señales de activación mediadas a través de la activación de diversas cinasas intracitoplásmicas, bloqueando la activación de las célula NK, perdiendo así su actividad citotóxica>>

Iguamente dentro de los receptores KIR hay RECEPTORES ACTIVADORES, los cuales carecen de motivo ITIM, y poseen dominio ITAM, que poseen residuos de aa positivos como lisina en región transmembranal, lo cual le permite asociarse a un adaptador conocido como DAP12 capaz de generar señales de activación para las células NK

*Estructura: Simple cadena, con una región extracelular con 2 o 3 dominios tipo Ig, un segmento transmembrana y una cola –dominio intracitoplasmático- corto o largo. De ahí su nomenclatura: KIR + (2D) o (3D) –con 2 dominios o 3 respectivamente- + D ó S (Long o Short; con dominio ITIM –inhibitorio- o sin ITIM –activador- respectivamente). (Fainboim L., 2005)

La posición extracelular de lso receptores KIR puede estar formada por 2 o 3 dominios tipo Ig. El dominio distal (D0) es codificado por el exón 3, el D1 por el exó 4 y D2 por el exón 5. Los exones 1 y 2 son la secuencia señal.

Se han identificado

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