LAS CITOSINAS

CITOCINAS

Introduccion

Grupo de proteínas y péptidos que actúan como reguladores humorales sistémicos a muy bajas concentraciones (picogr/mL), modulando la actividad de un amplio número de tipos celulares.

Producidas por cualquier tipo de célula cuando es estimulada convenientemente (destacan en especial los Macrófagos y Linfocitos T), intervienen como mediadores de la respuesta inmunológica e inflamatoria, como factores de crecimiento y diferenciación (sobre todo de células hematopoyéticas), y participan en la apoptosis, reparación tisular (sobre todo por angiogénesis) y fibrosis celular.

Generalidades

Su síntesis es temporalmente breve y transitoria, derivada de un proceso de activación celular, y su producción cesa al desaparecer el estímulo activador. Si bien pueden ejercer su efecto a distancia como las hormonas (aunque su espectro de acción es mucho más amplio que el de éstas), por lo general, actúan de forma local mediante un mecanismo autocrino (sobre la misma célula), paracrino (sobre células vecinas), yuxtacrino (sobre células vecinas pero interactuando intercelularmente) o retrocrino (sobre la misma célula o sobre células vecinas, pero a través de formas solubles de ciertos receptores de membrana),

por medio de receptores de membrana capaces de convertir una señal extracelular en intracelular.

El efecto que ejercen las diferentes citocinas sobre las células diana puede ser redundante o coincidente (p.ej. IL-1, IL-6 y TNF-a), pleiotrópico (múltiples efectos de una misma citocina según el tejido involucrado), sinérgico o agonista, antagonista, o dependiente de otras circunstancias contextuales (concentración, estado de la célula diana, presencia de otras citocinas, según secuencia temporal de actuación con respecto a otras citocinas…).

Respuesta inmune

A groso modo, y teniendo en cuenta los 2 tipos celulares mayormente involucrados en la producción de citocinas y sus principales efectos, los Macrófagos (en respuesta a endotoxinas y peptidoglucanos bacterianos, ARNviral e/o IFN-g median la inmunidad innata e inflamación por medio de citocinas como la IL-1, IL-12 y TNF-a, y los Linfocitos T (en respuesta a antígenos proteicos propios o extraños) median la inmunidad adaptativa y la proliferación y diferenciación de clones de Linfocitos, por medio de citocinas como la IL-2, IL-4 e IL-5. Los primeros pueden ser inhibidos por los Corticosteroides y los últimos por la Ciclosporina y el Tacrolimus. Además, ciertas citocinas son capaces de regular, modular y favorecer una determinada respuesta (en detrimento de otra) a un estímulo adecuado por interacción con las células productoras de éstas, como así ocurre, p. ej., con la IL-10 e IL-13 que inhiben la respuesta inmune celular debida a las células LTh1 y con el IFN-g, IL-12 e IL-18 que inhiben la respuesta inmune humoral debida a las células LTh2.

Grupos

Las citocinas pueden dividirse en función de su origen, estímulo y efectos biológicos en 5 grupos:

* Interleucinas

* Factores de necrosis tumoral

* Factores estimuladores de colonias

* Interferones

* Quimiocinas

Interleucinas

* IL-1: Es proinflamatoria. Se divide en IL-1a, que actúa a nivel intracelular y no se detecta en suero, IL-1b, capaz de activar Linfocitos T, Macrófagos y Células del endotelio vascular e IL-1RA, que es antagonista del receptor de la IL-1, compitiendo con la IL-1a e IL-1b por su receptor (por lo que tiene carácter inhibidor de sus acciones). Las principales células productoras son, entre otras, los Macrófagos.

* IL-2: Promueve la proliferación de células T (LTh0 --> LTh1; inmunidad celular). Ejerce su acción a través de un receptor de membrana formado por 3 subunidades (a, b y g). Tras su acción se libera y solubiliza la fracción a (p55), como sIL-2R, que compite con el receptor por la IL-2, disminuyendo su biodisponibilidad. Las principales células productoras son, entre otras, los Linfocitos LTh0 activados y los LTh1.

* IL-3: Estimula el crecimiento y diferenciación de las células precursoras hematopoyéticas. Las principales células productoras son, entre otras, los Linfocitos T.

* IL-4: Promueve la proliferación de células T (LTh0 --> LTh2; inmunidad humoral) y la activación, proliferación y diferenciación de los Linfocitos B. Al igual que la IL-2, al unirse a su receptor se solubiliza una cadena a de éste, como sIL-4R, la cual disminuye su biodisponibilidad. Las principales células productoras son, entre otras, los Linfocitos Th0 activados y los Mastocitos.

* IL-5: Activación, proliferación y diferenciación de Linfocitos B, y principal factor regulador de la eosinofilia (por esto en algunos tumores productores de IL-5 aparece una franca eosinofilia). Las principales células productoras son, entre otras, los Linfocitos Th2 y los Mastocitos.

* IL-6: Principal regulador de la respuesta inmunológica y de reacciones de fase aguda, interviene también en la hematopoyesis. Actúa a través de un receptor formado por 2 subunidades (R-IL-6 y gp130). Ambas subunidades se solubilizan tras unirse la IL-6, como sIL-6R y gp130 soluble, pero mientras el sIL-6R actúa como agonista de la IL-6, el gp130 soluble actúa como antagonista y reduce su biodisponibilidad. Tiene propiedades proinflamatorias y antiinflamatorias, predominando (al igual que otras citocinas que se unen al receptor gp130) la acción antiinflamatoria. Las principales células productoras son múltiples y de muy diferentes tipos, destacando los Macrófagos activados, Monocitos, Fibroblastos y las Células del endotelio vascular.

* IL-7: Estimula el desarrollo de Linfocitos pre-B y pre-T, y aumenta la producción de LT8 y células NK (las 2 células con actividad anti-tumoral). Las principales células productoras son, entre otras, las Células del Timo, Médula ósea y Queratinocitos.

* IL-8: Moviliza (factor quimiotáctico) y activa a los Neutrófilos, estimulando la fagocitosis. Es también angiogénico. Las principales células productoras son, entre otras, los Monocitos.

* IL-9: Es un mitógeno, induciendo la proliferación de Linfocitos T. Ha sido implicada en el desarrollo de tumores de células T.

* IL-10: Tiene efecto antiinflamatorio. Inhibe la expresión de IFN-g e IL-2 por parte de los LTh1, y la síntesis de IL-1, IL-6 y TNF-a por parte de los Macrófagos. Es también co-estimulador del crecimiento de varias células hematopoyéticas, incluyendo Linfocitos B y T. Las principales células productoras son, entre otras, los Linfocitos Th2.

* IL-11: Efectos antiinflamatorios, disminuyendo la síntesis de IL-1 y TNF-a por parte de los Macrófagos. Induce la producción de las proteínas de fase aguda por las células Hepáticas (junto con la IL-6), actúa sobre el desarrollo de células hematopoyéticas y protege y regenera las células epiteliales intestinales. Tiene escaso efecto sobre Linfocitos. Las principales células productoras son, entre otras, las Células de la Médula ósea y Mesenquimales.

* IL-12: Induce la síntesis de IFN-g e IL-2 por los LTh1 e inhibe la producción de IL-4, IL-5 e IL-10 por los LTh2. Además activa las células NK y aumenta la expresión de receptores para la IL-18. Las principales células productoras son, entre otras, los Linfocitos B.

* IL-13: Estimula e incrementa la producción de citocinas por los LTh2, e inhibe las citocinas proinflamatorias sintetizadas por los LTh1 y Macrófagos, y factores quimiotácticos secretados por Monocitos y Linfocitos B. Induce la expresión de CD23en Linfocitos B, Eosinófilos y Macrófagos. Del cribaje proteolítico del CD23 se solubilizan varias proteínas, denominadas todas ellas como sCD23, que son capaces de actuar como citocinas y regular la respuesta inmune (se consideran citocinas multifuncionales). Las citocinas sCD23 se han relacionado con una amplia variedad de enfermedades como las alérgicas (por su importante papel en la síntesis de IgE por parte de los Linfocitos B), artritis reumatoide, rinitis, hepatitis y diversas hemopatías (tienen valor pronóstico en la leucemia linfática crónica). Las principales células productoras son, entre otras, los Linfocitos Th2 y Mastocitos.

* IL-14: Factor de crecimiento de elevado peso molecular de los Linfocitos B. Muestra una elevada homología con el factor Bb del sístema del complemento (vía alternativa).

* IL-15: Actividad biológica similar a la IL-2, pero actuando sobre células diana distintas. Su receptor es igual al de la IL-2, salvo por su cadena a que es distinto.

* IL-16: Es proinflamatoria. También denominada factor quimioatrayente de Linfocitos, aumenta la expresión de receptores para la IL-2 en Linfocitos B y T, células NK, Macrófagos y Monocitos. Las principales células productoras son, entre otras, los Linfocitos T8 activados.

* IL-17: Aumenta la expresión de moléculas ICAM-1 en la membrana de Fibroblastos y estimula la secreción de IL-6, IL-8 y G-CSF por parte de Células epiteliales, Endoteliales y Fibroblastos. Las principales células productoras son, entre otras, los Linfocitos T4 estimulados.

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