MiRNA en el cancer

¿Como se forma?

La secuencia de DNA que codifica para un gen de miRNA tiene una longitud que supera al tamaño final del propio miRNA e incluye la región miRNA y una región que es complementaria a la anterior, las cuales les permiten plegarse sobre sí mismos para formar un RNA de doble cadena con un asa en el extremo.lo que permite su apareamiento.

 Esto conlleva que, durante la transcripción de esta secuencia de DNA, se forman regiones que tienen la capacidad de formar una horquilla y generar un RNA bicatenario primario largo conocido como pri-miRNA.

Posteriormente, una endocunleasa llamada DROSHA corta las bases de la horquilla, formando lo que se denomina pre-miRNA. que tiene una saliente 3′ en un extremo.

 Este pre-miRNA es transportado desde el núcleo al citoplasma por la exportina 5.

Una vez que el pre-miRNA está en el citoplasma es fragmentado por la enzima DICER, que lo corta hasta la longitud final de 20-25 nucleotidos. que tienen una saliente 3′ en ambos extremos.

Su interferencia en el proceso de traducción

El RNA bicatenario se vincula con un complejo proteínico similar al de RISC (paso 3) y una helicasa que desenrolla el RNA y lo separa en cadenas sencillas. Uno de estos RNA monocatenarios (el miRNA maduro)

se une entonces a una región complementaria en un mRNA (paso 4) e inhibe la traducción del mensaje (paso 5).

El miARN dirige al complejo proteico hacia moléculas de ARNm “correspondientes" (las que forman pares de bases con el miARN). Cuando el complejo proteína-ARN se une:

• Si el miARN y su objetivo se emparejan perfectamente, una enzima en el complejo proteína-ARN típicamente cortará el ARNm por la mitad, lo que conduce a su degradación.
• Si el miARN y su objetivo tienen alguna incompatibilidad, el complejo proteína-ARN puede, en cambio, unirse al ARNm y evitar su traducción.

A diferencia de los siRNA, los miRNA que inhiben la traducción casi nunca son por completo complementarios del mRNA blanco, de aquí el asa.

miRNA participantes en la genética del cáncer

Los microRNA, miR-15a y miR-16, sufren deleción o subexpresión en la mayoría de los casos de leucemia linfocítica crónica. Se mostró que estos dos miRNA inhiben la expresión del mRNA que codifica la proteína antiapoptósica BCL-2, un conocido protooncogén .

En ausencia de los miRNA, la proteína BCL-2 oncogénica se sobrexpresa, lo que promueve el desarrollo de leucemia. Debido a que inhiben la carcinogénesis, los genes que codifican estos dos miRNA pueden considerarse supresores tumorales.

Cuando las células leucémicas que carecen de miR-15a y miR-16 se manipularon por ingeniería genética para reexpresar estos RNA, sufrieron apoptosis, como se esperaría si se restaurara una actividad supresora tumoral faltante.

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