Oncogenes

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

ONCOGENES Y CÁNCER

Lic. Maite Hernández Menéndez1 y Lic. María de los Ángeles Ríos Hernández2

RESUMEN

En el siguiente trabajo de revisión, se exponen los aspectos más relevantes acerca de los oncogenes y el papel que éstos juegan en la aparición y desarrollo del cáncer. Para abordar esta novedosa temática, se comenzó definiendo los novedosos conceptos de protooncogen y oncogen, así como una clasificación de los productos proteicos de éstos y las funciones que desempeñan dentro de la célula, en el control de los procesos de proliferación y diferenciación. A conti- nuación se explica de forma breve, los mecanismos mediante los cuales ocurren cada una de las alteraciones que tienen lugar en los oncogenes y las asociacio- nes establecidas entre éstos con las diferentes patologías. Finalmente se explica con detalles las aplicaciones del conocimiento de los oncogenes en el diseño de nuevas terapias que actúen de forma específica y dejen atrás los efectos indesea- bles de las terapia convencionales.

Descriptores DeCS: ONCOGENES/genetics; PROTO-ONCOGENES/genetics; NEOPLASMS/genetics; CELL TRANSFORMATION, NEOPLASTIC.

Uno de los componentes más impor- tantes del desarrollo, es el crecimiento ce- lular, el hombre puede llegar a tener 1015 células aproximadamente a partir de las sucesivas divisiones que tienen lugar en un simple huevo fertilizado.1 Mientras es jo- ven, la multiplicación celular predomina sobre la muerte celular, lo cual se traduce en un aumento de tamaño, en el adulto, el proceso de división celular y el de muerte celular se encuentran en equilibrio dando

1 Licenciada en Bioquímica.

2 Licenciada en Microbiología. Investigadora Agregada.

lugar a un estado estacionario, donde el número de células permanece relativamente constante.

En el organismo adulto, no todas las subpoblaciones celulares se comportan de la misma manera, existen células que aban- donan el ciclo celular para diferenciarse y su renovación es escasa o nula, como su- cede con las neuronas, otras como las de la piel son de manera constante sustituidas pasando de un proceso de mitosis al otro.

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Rev Cubana Oncol 1999;15(2):131-9



Un tercer grupo de células se encuen- tran en un estado quiescente o período Go del cual ellas pueden salir y volver a to- mar parte del ciclo celular si fuese necesa- rio, esto le ocurre a las células encargadas de restablecer los linajes hematopoyéticos, o las células hepáticas. Todos éstos, cons- tituyen ejemplos concretos del riguroso control al que se encuentra sometido el cre- cimiento celular, el cual responde siempre a las necesidades específicas del organis- mo.

Si estos controles que regulan la mul- tiplicación celular no funcionan de mane- ra adecuada, la célula comienza a crecer y a dividirse aunque no sea necesario. Cuan- do la descendencia de éstas heredan la ten- dencia proliferar sin control, el resultado es un clon que se expande indefinidamente y se forma el tumor. Estos tumores pue- den ser benignos o llegar a malignizarse si son capaces de invadir y diseminarse hasta llegar a la metástasis.

MÉTODOS

Se realizó una búsqueda exhaustiva acerca de las bases moleculares del cán- cer, el papel de los oncogenes en el desa- rrollo de esa enfermedad, los últimos re- portes acerca de las asociaciones entre los oncogenes y la aparición de diferentes pato- logías. También se investigó lo referente a las posibles aplicaciones prácticas que pue- de tener el conocimiento de los mecanis- mos mediante los cuales operan estos oncogenes, la enorme utilidad que tienen en el diagnóstico y en el desarrollo de nue- vas terapias. Para todo lo anterior se em- pleó las bases de datos medline, lifescience y cancernet, de los últimos 5 años.

MECANISMOS CELULARES QUE CONTROLAN LA PROLIFERACIÓN

El ácido de desoxirribunocleico (DNA) celular está sometido a la acción de dife-

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rentes agentes que pueden dañarlo.3 En la actualidad ya se conocen más de 300 com- puestos químicos con efectos carci- nogénicos los cuales pueden reaccionar con importantes compuestos como puede ser la molécula de DNA celular. Un ejemplo lo constituye el benzo(a)pireno, el cual lue- go de activarse, puede interactuar con las bases nitrogenadas de ésta y modificar sus estructuras.2,4

Los agentes físicos también pueden constituir un peligro para la molécula de DNA. Radiaciones no ionizantes y las ra- diaciones ionizantes, causan fundamental- mente roturas en sus cadenas.2,4

La célula, cuenta con genes muy im- portantes cuyos productos proteicos vigi- lan la secuencia normal de acontecimien- tos que permiten su proliferación y dife- renciación, éstos son los denominados genes supresores de tumores o anti- oncogenes. Entre los más estudiados se encuentran el p53 y el Rb. El primero, está implicado en el control del ciclo celular, ante la presencia de daños en el DNA, blo- quea el proceso de división celular hasta tanto la maquinaria de reparación sea ca- paz de corregir los daños y la célula pueda replicarse sin errores tras desbloquearse el proceso de división. El producto del gen Rb mantiene secuestrado el factor de la transcripción E2F y por tanto, arresta el ciclo celular en la fase G1.5

En el caso de que el daño no pueda ser reparado entonces la célula activa un proceso de suicidio celular programado o apoptosis que elimina la célula dañada y de esta forma evita que ésta transmita los errores genéticos a su descendencia. Cuan- do los productos de estos genes supresores de tumores no son funcionales o están au- sentes, la célula pierde la protección que los mismos brindan normalmente, lo cual conduce a la aparición y desarrollo de tu- mores malignos.

Otra familia importante de genes que juegan un papel destacado en el surgimiento y crecimiento de tumores malignos está integrada por los oncogenes.

PAPEL DE LOS ONCOGENES EN EL CÁNCER

Los protooncogenes son los genes ce- lulares que controlan los procesos de pro- liferación y diferenciación. La ocurrencia de mutaciones en éstos pueden resultar en variantes alteradas u oncogenes que codi- fican para proteínas que desencadenan se- ñales positivas de proliferación que man- tienen a la célula estimulada para pasar de una mitosis a otra.6

CLASIFICACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE LOS ONCOGENES

Los productos proteicos de los protooncogenes tienen diferentes funciones dentro de la célula, ellos pueden ser facto-

res de crecimiento como es el caso del EGF, el PDGF entre otros. También pueden fun- cionar como receptores de membrana como es el caso del EGF-R. Además, existen receptores intracelulares que responden a las hormonas esteroideas. En ambos ca- sos, la célula interpreta la señal y envía segundos mensajeros que pueden alterar la transcripción, ya sea permitiendo que se expresen nuevos genes o modificando los niveles de expresión de genes ya activa- dos, para lo cual se vale de los factores de la transcripción3,4,7 (figura).

Estos protooncogenes pueden encon- trarse en la célula en un número de copias elevado, lo cual resultará en una gran con- centración de sus productos proteicos. pero también pueden presentar alteraciones en sus secuencias nucleotídicas de modo que codifiquen para proteínas alteradas. Am- bos casos traen como resultado la pérdida de importantes mecanismos de control ce- lular por lo cual aumenta el proceso de proliferación.

Clasificación de los oncogenes atendiendo a su modo de acción

*c-erb B (EGF-R) *c-mos (Receptor de angiotensina

Receptor del factor de crecimiento

mensajeros secundarios (proteínas fosforiladas)

Factores de la transcripción

mRNA

Fig.1.Clasificacióndelosoncogenesatendiendoalpapelquedesarrollanenlacélula.Losproductosdelosoncogenespuedenactuara nivel extracelular (factores de crecimiento), a nivel de membrana (receptores de membrana) y a nivel intracelular (receptores citosólicos, segundos mensajeros y factores nucleares.

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Transductores intracelulares (segundos mensajeros)

c-fos c-jun c-myc c-myb

N úcleo

*c-abl (Abl) *c-ras (Ras)



MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES. ASOCIACIÓN DE LOS ONCOGENES CON LOS TUMORES HUMANOS

ACTIVACIÓN DE PROTONCOGENES POR MUTACIONES

Los protooncogenes pueden ser acti- vados por mutaciones puntuales como es el caso del oncogen ras. En su estado nor- mal codifica para una familia de proteínas de 21 kD aproximadamente, conocidas colectivamente como p21ras que juegan un papel importante en el proceso de trans- misión de señales en la célula, cuyo resul- tado pueden ser cambios en el fenotipo celular, el cual varía de división a diferen- ciación. También el eslabón final de la ca- dena pueden constituirlo ciertas proteínas del citoesqueleto que podrían influir de manera directa en la estructura de la célu- la. Este es el caso de ras (proteína monomérica que une nucleótidos de guanina). Las mutaciones que ocurren en su aminoácido número 12 afectan su acti- vidad GTPásica y la activan constitutivamente. En este caso, ras per- manece en su forma activa y su acción con- tinuada sobre la proteína blanco es la res- ponsable de la actividad oncogénica.6,7

ACTIVACIÓN DE PROTOONCOGENES POR INSERCIONES, TRANSLOCACIONES Y AMPLIFICACIONES

Algunos protooncogenes son activados por eventos que cambian su expresión pero que mantienen la secuencia codificante inalterada. El mejor caracterizado es el c-myc, cuya expresión es elevada por va- rios mecanismos.

El

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