Usamos la lac operón en Escherichia coli como un sistema prototipo para ilustrar el estado actual, la aplicabilidad y limitaciones de la modelización de la dinámica de las redes celulares.

Usamos la lac operón en Escherichia coli como un sistema prototipo para ilustrar el estado actual, la aplicabilidad y limitaciones de la modelización de la dinámica de las redes celulares. Integramos tres diferentes niveles de descripción (molecular, celular, y que de la población celular) en un único modelo, que parece capturar muchos aspectos experimentales del sistema.

Modelado ha tenido una larga tradición, y un notable éxito, en disciplinas como la ingeniería y la física. En biología, sin embargo, la situación ha sido diferente. La enorme complejidad de los sistemas vivos y la falta de información cuantitativa confiable han impedido un éxito similar. En la actualidad, hay un renovado interés en el modelado de sistemas biológicos, en gran parte debido al desarrollo de nuevos métodos experimentales que generan grandes cantidades de datos, y la accesibilidad general de ordenadores rápidos capaces, al menos en principio, para procesar estos datos ( Endy y Brent, 2001 ; Kitano, 2002 ). Parece que un número creciente de los biólogos creen que las interacciones de los componentes moleculares se pueden entender lo suficientemente bien como para reproducir el comportamiento del organismo, o de sus partes, ya sea como soluciones analíticas de ecuaciones matemáticas o en simulaciones por ordenador.

Modelado de procesos celulares se basa típicamente en la suposición de que las interacciones entre los componentes moleculares pueden ser aproximadas por una red de reacciones bioquímicas en un reactor macroscópica ideal. Aunque se tienen en cuenta algunos aspectos espaciales de los procesos celulares en el modelado de ciertos sistemas, por ejemplo, el desarrollo temprano de Drosophila melanogaster ( Eldar et al., 2002 ), se acostumbra a descuidar toda la heterogeneidad espacial inherente a la organización celular cuando se trata de genética o redes metabólicas. Entonces, siguiendo métodos estándar de la cinética de reacción química, se puede obtener un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias, que pueden ser resueltos computacionalmente. Este enfoque de modelado estándar se ha aplicado a muchos sistemas, que van desde unos pocos componentes aislados a células enteras. En contraste con lo que este uso generalizado podría indicar, por ejemplo el modelado tiene muchas limitaciones. Por un lado, la célula no es un reactor bien agitado. Es una estructura muy heterogénea y compartimentada, en la que fenómenos como el hacinamiento molecular o canalización están presentes ( Ellis, 2001 ), y en el que la naturaleza discreta de los componentes moleculares no se puede descuidar ( Kuthan, 2001 ). Por otra parte, tan pocos detalles acerca de la real en los procesos in vivo se sabe que es muy difícil proceder sin numerosos, ya menudo arbitraria, suposiciones sobre la naturaleza de las no linealidades y los valores de los parámetros que regulan las reacciones. La comprensión de estas limitaciones y formas de superarlas, será cada vez más importante con el fin de integrar plenamente la modelización en la biología experimental.

Vamos a ilustrar las principales cuestiones de modelado utilizando el ejemplo de la lac operón en Escherichia coli . Este sistema de genética clásica ha sido descrita en muchos lugares; por ejemplo, remitimos al lector a la cuenta animado por Müller-Hill (1996) . Aquí, nos centramos nuestra atención en los elegantes experimentos de Novick y Weiner (1957) . Estos experimentos demostraron dos características interesantes de la lac red de regulación. En primer lugar, la inducción de la lac operón se reveló como un fenómeno de todo o nada; es decir, la producción de enzimas que degradan la lactosa en una sola célula podría verse como sea encendido (inducido) o apagado (no inducida). Los niveles intermedios de la producción de enzimas observadas en la población de células son una consecuencia de la coexistencia de estos dos tipos de células ( Fig. 1 a). En segundo lugar, los experimentos de Novick y Weiner (1957) también demostraron que el estado de una única célula (inducida o no inducida) podría ser transmitida a través de muchas generaciones; esto proporcionó uno de los ejemplos más simples de fenotípica o epigenética, la herencia ( Fig. 1 b). Vamos a discutir más adelante que incluso estas dos características simples no pueden entenderse cuantitativamente utilizando el método estándar para el modelado de redes de reacciones bioquímicas. Este ejemplo también nos permitirá explicar los diferentes niveles en los que las redes biológicas necesitan ser modelados.

Figura 1.

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Figura 1.

Los diferentes estados de inducción. (a) fenómeno de todo o nada. Para concentraciones bajas inductor, el contenido de enzima (β-galactosidasa) de la población aumenta de forma continua en el tiempo. Este aumento es proporcional al número de células inducidas, representado aquí por elipses completos. Elipses vacías corresponden a las células no inducidas. Efecto de concentración (b) Mantenimiento. Cuando las células inducidas a alta concentración inductor se transfieren a la concentración de mantenimiento, ellos y su progenie permanecerán inducida. Del mismo modo, cuando las células no inducidas de baja concentración de inductor se transfieren a la concentración de mantenimiento, ellos y su progenie permanecerán no inducido.

Volver arriba El lac operón

El lac operón consiste en un dominio regulador y tres genes necesarios para la absorción y el catabolismo de lactosa. Una proteína reguladora, el represor LacI, puede unirse al operador y prevenir la ARN polimerasa de la transcripción de los tres genes. La inducción de la lac operón se produce cuando la molécula inductora se une al represor. Como resultado, el represor no puede unirse al operador y de transcripción avanza a una velocidad dada. La probabilidad de que el inductor de unirse al represor depende de la concentración de inductor dentro de la célula. Así pues, el proceso de inducción es ayudado por el permeasa codificada por uno de los genes transcritos, que trae inductor a la célula. De esta manera, si el número de permeasas es baja, la concentración de inductor dentro de la célula es baja y la producción de permeasas sigue siendo baja. En contraste, si el número de permeasas es alta, la concentración de inductor es alta y la producción de permeasas sigue siendo alta.

Este argumento heurístico es útil para entender la presencia de dos fenotipos, pero en realidad no explica por

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