TELOMERASA

TELOMERASA

Los telómeros fueron identificados por H.J. Muller durante la década de los años 30.

Los telómeros humanos están formados por secuencias repetitivas de 6 nucleótidos del tipo (TTAGGG)n. En el telómero pueden identificarse tres regiones que se asocian a proteínas específicas, las que a su vez interaccionan con otras proteínas implicadas en la maquinaria de reparación: una porción distal, formada por un extremo 3´ de ADN de cadena simple rico en guanina; una región intermedia de cadena doble no nucleosomal inmediatamente adyacente a la anterior; y una región proximal con nucleosomas de disposición irregular. El extremo distal del complejo telomérico adopta una conformación particular en forma de bucle en t cuya estabilización está dada por los denominados factores de unión a las repeticiones teloméricas (telomérica repeat binding factors: TRF1 y TRF2).

Debido a la incapacidad de las ADN polimerasas para replicar en forma completa el extremo 5´ de la cadena de ADN, los telómeros sufren un acortamiento de entre 50 y 200 pares de bases en cada división. Este acortamiento telomérico opera como un reloj mitótico que regula el potencial proliferativo celular y, alcanzando un cierto nivel crítico de longitud, predispone a asociaciones teloméricas (tas) e inestabilidad cromosómica verificables en células transformadas y en desórdenes genéticos.

La síntesis de novo de secuencias teloméricas como resultado de la acción de la telomerasa es el mecanismo prevalente de mantenimiento de la longitud de los telómeros.

La telomerasa es un complejo enzimático formado por una subunidad catalítica denominada hTERT con actividad transcriptasa inversa, y un componente de ARN denominado hTERC. Dicha enzima permite mantener la longitud de los telómeros a través de las sucesivas replicaciones celulares, las cuales tienen lugar en a fase S del ciclo celular.

Los mecanismos que producen las tas son aún desconocidos pero podrían estar asociados a fallas de la actividad de la enzima telomerasa. Dicha enzima estaría reprimida en el tejido somático normal, a excepción de las células germinales y progenitoras hematopoyéticas, y se reactivaría en el cáncer para mantener la proliferación y el desarrollo de las células tumorales, sugiriendo un rol importante de la reducción telomérica y de la actividad de la telomerasa en la carcinogénesis.

Se ha sugerido que los telómeros que llegan a una longitud mínima crítica no son capaces de reclutar la proteína TRF2, dando como resultado fusiones entre los extremos de los cromosomas.

Existen distintas evidencias que indicarían que el acortamiento telomérico durante el envejecimiento de células somáticas normales in vitro jugaría un rol causal en la senescencia celular. Una longitud telomérica crítica estaría asociada con un bloqueo en la replicación característico de las células senescentes.

El ADN telomérico protege a los extremos de los cromosomas de eventos de recombinación y su longitud serviría como un “reloj mitótico”, el cual permite la salida del ciclo celular cuando los telómeros llegan a ser suficientemente cortos. La longitud de éstos, en condiciones fisiológicamente normales, declina con las sucesivas divisiones celulares llegando progresivamente a un estadio de reducción crítica característico del proceso de senescencia.

En células somáticas en activa división, los telómeros pueden llegar a un acortamiento tal que cese la capacidad proliferativa por disminución de la longitud telomérica a niveles críticos (aproximadamente 2,5 Kb), situación definida como punto límite de Hayflick.

Al presente se han postulado dos teorías que explicarían la capacidad replicativa limitada de células de mamíferos:

1. Acumulación gradual de mutaciones.

2. Existencia de un reloj molecular que controle el número de divisiones celulares, siendo ésta última la más aceptada.

Como resultado del acortamiento telomérico, se produciría una desrepresión de genes regulatorios del crecimiento en regiones subteloméricas, situación que protegería a la célula de la inestabilidad genómica.

Las líneas celulares inmortalizadas y la mayor parte de los cánceres humanos exhiben actividad de telomerasa. Esta enzima, presente en los tejidos en desarrollo y en las células germinales, está ausente o muy débilmente activa en la mayor parte e las células somáticas adultas. Se ha detectado su actividad en células endometriales, capa basal de la epidermis y sistema hematopoyético.

Se ha visto que algunos tumores y líneas celulares inmortalizadas mantienen la longitud de sus telómeros en ausencia de actividad de telomerasa por un mecanismo denominado alargamiento alternativo de los telómeros (alternative lengthening of telomeres: ALT), que posibilita la proliferación celular a largo plazo.

Las células normales poseen sistemas represores de la actividad ALT y se ha sugerido recientemente que el sistema de reparación de apareamientos erróneos (MMR) podría jugar un rol inhibitorio de ALT.

Los conocimientos actuales sugieren fuertemente que la inactividad del sistema MMR provoca además aumento de la sobrevida celular por activación del mecanismo ALT, induciendo inmortalización y transformación maligna.

La presencia de telómeros anormalmente cortos se correlaciona con una mayor sensibilidad del organismo a las radiaciones ionizantes (RI) y se ha sugerido recientemente del mismo modo, que la integridad de la función telomérica es capaz de condicionar la radiosensibilidad.

Numerosos hallazgos recientes señalan que p53 y telomerasa operan de forma antagónica en la regulación de la muerte celular apoptótica.

La telomerasa debe estar inhibida para que la proteína p53 pueda ejecutar el programa de muerte celular y de hecho se ha visto que las células tumorales que exhiben alta actividad de telomerasa son resistentes a la apoptosis.

La decisión final acerca del bloqueo del ciclo celular y reparación o el disparo de apoptosis está condicionada por la magnitud y la duración del estímulo genotóxico.

Al estabilizar los extremos cromosómicos la telomerasa puede promover la proliferación celular y suprimir las señales que conducen al bloqueo del ciclo celular y a la apoptosis, de tal modo que las células adquieren la condición de inmortalidad característica del cáncer.

En la estructura de los telómeros predomina la zona de repeticiones en la doble hebra y solamente el extremo terminal presenta la estructura monofibrilar. Aunque la telomerasa es necesaria para mantener la longitud de los telómeros,

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