Leishmaniosis

Leishmaniosis

Leishmaniosis

La leishmaniosis es la infección humana producida por protozoarios flagelados del género Leishmania, cuyas manifestaciones pueden ser cutáneas, mucocutáneas o viscerales, según sea la especie. Además del hombre, puede infectar a animales como el perro y los roedores. Es transmitida por el mosquito Phlebotomus que se encuentra en zonas tropicales y subtropicales.

Características Generales

Leishmania es un protozoario hemoflagelado intracelular obligatorio que infecta macrófagos y células dendríticas de piel y vísceras del hombre y diversos mamíferos. Existen más de 20 especies del género Leishmania que infectan al hombre, las cuales pueden generar tres patrones clínicos que se clasifican como leishmaniosis cutánea, mucocutánea o visceral, según sea la especie infectante. Leishmania pertenece al orden Kinetoplastida y su cinetoplasto contiene 107 pares de bases de ADN mitocondrial (ADNm) que representan hasta 20% del ADN total del parásito y forman una compleja red de maxicírculos y minicírculos. El género Leishmania se divide en los subgéneros Leishmania (L.) y Viannia (V.) de acuerdo con el sitio de desarrollo en el intestino del díptero transmisor. Leishmania se localiza en el área suprapilórica (próxima a la probóscide), en tanto que Viannia se encuentra en el intestino medio y posterior.

Las especies que causan la leishmaniosis cutánea en el continente europeo pueden ser L. tropica, L. major y L. aethiopica; en el continente americano lo hacen especies pertenecientes a dos grandes complejos: L. (L.) mexicana y L. (V.) braziliensis. Las especies que ocasionan leishmaniosis visceral pertenecen al complejo L. donovani: L. donovani donovani y L. donovani infantum en Europa, y L. donovani chagasi en América. Leishmania posee características morfológicas y moleculares diferentes, según sea el huésped. En el intestino del vector invertebrado, el parásito se encuentra en forma de promastigote móvil, mide entre 12 y 20 μm, y contiene un flagelo anteronuclear que se origina en el cuerpo basal situado por delante del cinetoplasto. En el huésped vertebrado, el parásito se transforma en amastigote de localización intracelular, sin flagelos y redondeado con diámetro de 2.5 a 3.5 μm (fig. 10-1). Las moléculas más abundantes de la superficie del parásito son la glucoproteína de 63 kDa (gp63) con actividad de metaloproteasa, y el lipofosfoglucano (LPG), un glucofosfolípido fijado a la membrana mediante GPI (glucosilfosfatidil- inositol) modificado, compuesto de una larga cadena de dominios repetitivos de fosfosacáridos. Ambas moléculas sobresalen de la membrana del parásito y participan en procesos de adaptación del parásito a su complejo ciclo de vida en el insecto vector y su huésped mamífero. Las distintas especies de Leishmania se distinguen por presentar diferencias en el LPG, de manera específica en las cadenas laterales que se ramifican desde la columna central de fosfosacáridos.

Ciclo Biológico

La enfermedad se transmite por la picadura de la hembra hematófaga de moscas de la arena, pequeños dípteros del género Lutzomyia en Europa y Phlebotomus en América. La hembra necesita sangre para el desarrollo de los huevos y adquiere el parásito al ingerir sangre con células infectadas de huéspedes vertebrados. En el intestino del transmisor, el parásito inicia un proceso de maduración y diferenciación que dura entre cuatro y 25 días, en el cual los amastigotes se transforman en promastigotes procíclicos, que se adhieren al epitelio del intestino medio del mosquito mediante su LPG. El promastigote procíclico se convierte en promastigote metacíclico infectivo y durante esta metaciclogénesis las moléculas de LPG se duplican y sufren cambios en la composición de las cadenas laterales, lo que permite que el parásito se desprenda del epitelio intestinal y migre a la faringe y cavidad bucal del díptero. Al picar de nueva cuenta, el mosquito inocula al promastigote infectivo del huésped vertebrado, en el que los macrófagos de la piel, células de Langerhans o monocitos circulantes lo fagocitan. Una vez dentro de los fagolisosomas de las células fagocíticas, los promastigotes se diferencian de nuevo a amastigotes, los cuales proliferan intensamente por fisión binaria y llevan al rompimiento de la célula. Los amastigotes liberados infectan células vecinas y el ciclo se cierra cuando un nuevo mosquito pica al huésped vertebrado infectado.

Mecanismos Patógenos

La enfermedad comienza cuando Leishmania es inoculada a 0.1 mm dentro de la piel por la picadura del mosquito transmisor. Las células del sistema fagocítico mononuclear (macrófagos, células dendríticas, monocitos), a través de diversos receptores que reconocen principalmente a gp63 y LPG, fagocitan al parásito. Ambas moléculas participan en la activación del sistema de complemento. La manosa presente en el LPG se puede unir a la lectina de unión a mananos (MBL) y a la proteína C reactiva, ambas proteínas de fase aguda del huésped. La unión de LPG a MBL activa el complemento por la vía de las lectinas. La unión de LPG a la proteína C reactiva también activa el complemento mediante la unión de ésta a los componentes de tipo colágena de C1q, el primer componente de la vía típica del complemento. La activación de ambas vías del complemento asegura un incremento de las opsoninas C3b y C3bi en la superficie del parásito, y ello hace posible su fagocitosis por los receptores CR1 y CR3, respectivamente. Además, los parásitos cubiertos con MBL y proteína C reactiva pueden ser fagocitados por el macrófago mediante su receptor para C1q. El receptor CR3 también puede reconocer directamente al LPG y posibilitar la fagocitosis. La metaloproteasa gp63 favorece también la opsonización y fagocitosis del parásito mediante su capacidad de degradar C3b a C3bi, lo que asegura la participación de una amplia gama de receptores fagocíticos, incluidos CR3 y CR4. Asimismo, la molécula gp63 contiene una secuencia Ser-Arg-Tir-Asp que semeja a la fibronectina, y por lo tanto el receptor de fibronectina del macrófago la reconoce. Otros dos receptores del macrófago que intervienen en la fagocitosis de Leishmania son el receptor de manosa-fucosa (que reconoce a la manosa presente en LPG) y el receptor Fc de inmunoglobulinas. La unión a múltiples receptores le permite al parásito una fagocitosis rápida y lo protege de los mecanismos líticos del complejo de ataque a la membrana del complemento. Dentro de su célula huésped, el parásito también utiliza LPG y gp63 para inhibir los mecanismos leishmanicidas del macrófago.

Manifestaciones Clínicas

Según se ha mencionado, dependiendo de la especie de Leishmania se puede producir una infección cutánea, mucocutánea o visceral. La leishmaniosis cutánea es la forma más frecuente del padecimiento. Puede presentarse en dos formas clínicas con pronóstico y características inmunológicas opuestas: la leishmaniosis cutánea localizada (LCL) y la leishmaniosis cutánea difusa (LCD). La LCL se distingue por la presencia de úlceras únicas o múltiples, redondeadas, de bordes indurados, fondo limpio e indoloro que aparecen 15 a 20 días después de la picadura del vector infectado. Algunas veces los pacientes con LCL curan de manera espontánea en un lapso de seis meses a dos años, excepto cuando la lesión ocurre en la oreja, donde es crónica y mutilante. En el polo opuesto se encuentra la LCD, que se caracteriza por falta de respuesta inmune celular hacia antígenos de Leishmania, lo que permite la diseminación del parásito por el líquido tisular, la linfa o la vía sanguínea con desarrollo de lesiones nodulares en toda la piel, salvo en el cuero cabelludo. En el continente europeo, sobre todo en el este de África, ambas formas, LCL y LCD, las produce L. aethiopica. En el continente americano hay tres especies del complejo L. mexicana que pueden causar ambas formas clínicas: Leishmania (L.) mexicana, L. (L.) amazonensis y L. (L.) pifanoi. La leishmaniosis mucocutánea (LMC) o espundia cursa con invasión y destrucción de la mucosa nasofaríngea y puede ser muy desfigurante. Las especies causantes de esta forma clínica pertenecen al complejo L. braziliensis: L. (V.) braziliensis, L. (V.) guyanensis, L. (V.) panamensis y L. (V.) peruviana. Esta forma clínica se desarrolla después que desaparecen las lesiones cutáneas y en ocasiones puede presentarse hasta 20 años después. Las lesiones se caracterizan por tener escasos parásitos y los daños son secundarios a la reacción inflamatoria que ocurre en las mucosas nasal, bucal y faríngea, y llevan a la degeneración del tabique nasal. Los tratamientos son muy prolongados y los pacientes casi siempre sufren el rechazo de su comunidad debido a las destrucciones mutilantes que les confiere un aspecto de leprosos. La leishmaniosis visceral (LV) cursa con hepatoesplenomegalia, fiebre intermitente, pérdida de peso, anemia y caquexia. En la India, la enfermedad se conoce como kala-azar o enfermedad negra en virtud de la hiperpigmentación observada en pacientes de esta región. La LV es letal en 100% de los casos si no recibe tratamiento, y aun con éste la mortalidad puede llegar a 15%. En la región del Mediterráneo, la LV ha surgido como un problema de salud pública, sobre todo en individuos inmunosuprimidos como los pacientes con VIH. En esta región, los perros forman parte importante del reservorio natural. Después de la recuperación de la leishmaniosis visceral, es posible observar la leishmaniosis cutánea posterior a kala-azar, que cursa con nódulos cutáneos que contienen abundantes macrófagos

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