ANTIVIRALES RESUMEN

ANTIVIRALES

Los virus son microorganismos sencillos que consisten en ADN o ARN de una o dos cadenas dentro de una cubierta proteica o capside.

Los antivirales eficaces inhiben los fenómenos de replicación específicos de virus o inhibe en forma preferente la síntesis de acido nucleico o proteínas del virus y no del hospedador.

Replicación de ADN viral: el ADN virus llega al nucleo de la celula de hospedador, sitio en el que el ADN del virus es trascripto en el mARN por la polimerasa de la celula del hospedador; el mARN es traducido por el mecanismo habitual de las células de cada persona, en proteínas especificas del virus.

Replicación de ARN viral: los ARN virus, la estrategia de replicación depende del hecho de que las enzimas del virion sinteticen o no mARN o posean ARN viral que sirva como su propio mARN. El mARN es traducido y trasladado a varias proteínas del virus, incluida la ARN polimerasa que dirige la síntesis de mas mARN del virus, y de ARN genómico. Todos los ARN virus concluyen su replicación dentro del citoplasma.

FARMACOS CONTRA HERPESVIRUS

La infección por el virus herpes simple tipo 1 en general ataca la cavidad bucal, la cara, la piel, el esófago o el encéfalo. El virus de tipo 2 por lo común origina infecciones de genitales, recto, piel, manos o meninges

ACICLOVIR Y VALANCICLOVIR

. ASPECTOS QUIMICOS Y ACTIVIDAD ANTIVIRAL: El Aciclovir es un análogo nucleosidico de guanina aciclico al que le falta un 3´-hidroxilo en la cadena lateral. El valanciclovir es el profarmacoester L-valilico del Aciclovir.

     El Aciclovir su utilidad clínica se limita a los virus herpéticos es mas activo contra HSV-1 (0.02  a  0.9 µg/ml), HSV-2 (0.03 a 2.2 µg/ml), VZV (0.8 a 4.0 µg/ml) y EBV, y actividad mínima CMV (20 µg/ml).

  MECANISMO DE ACCION Y RESISTENCIA

El Aciclovir inhibe la síntesis de ADN del virus por un mecanismo. Interaccion con dos proteínas virales diferentes: la HSV timida cinasa de HSV y la ADN polimerasa. Las enzimas celulares convierten el monofosfato de Aciclovir en trifosfato de dicho antiviral, y compite por el trifosfato de desoxiguanosina endógeno (Dgtp). El trifosfato de Aciclovir inhibe en forma competitiva las ADN polimerasa virales y en mucho menor grado, las ADN polimerasas celulares.

Resistencia de HSV al Aciclovir atribuido a tres mecanismos:

Menor producción de Tímida cinasa del virus.

Alteración de la especificidad del sustrato de tímida cinasa .

Alteración de la ADN polimerasa del virus.

Las alteraciones son causadas por mutaciones  puntuales e inserciones o deleciones.

ADSORCION DISTRIBUCION Y EXCRECION

Las concentraciones plasmaticas maxima son de 0.4 a 0.8 µg/ml, después del consumo de dosis de 200 mg, y de 1.6 µg/ml después de dosis de 800 mg. La administración IV las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas son de 9.8 y 0.7 µg/ml después de administrar 5 mg/kg cada 8 h, y de 20.7 y 2.3 µg/ml después de administrar 10 mg/kg cada 8 h.

El valaciclovir es convertido en aciclovir despues de la adminitracion oral, es el resultado de la hidrolisis enzimatica despues del metabolismo por el intestino y el higado. Las concentraciones maximas de aciclovir son de 5 a 6 µg/ml despues de dosis unica de 1000 mg de valaciclovir oral se produce 2 h despues de la administracion.

Se distribuye en los líquidos corporales, que incluyen:

* El vesicular

 *El tumor acuoso

 *LCR

* Saliva y secreciones vaginales pequeñas concentraciones.

La absorción percutánea del aciclovir es pequeña.

La semivida de eliminación del Aciclovir del plasma es de unas 2.5h. En recién nacidos es de 4h y en pacientes anuricos aumenta 20h.

La excreción renal del aciclovir no metabolizado se hace por filtración glomerular y la secreción tubular constituye el mecanismo principal de eliminación.

Efectos Secundarios:

*Tópico: irrita las mucosas y causar ardor en lesiones genitales.

*Oral: nauseas, diarrea, cefalea, insuficiencia renal, nefrotoxicidad, síntomas del SNC. Dosis altas puede causar confusión y alucinaciones.

*Principales efectos tóxicos del aciclovir intravenoso que limitan sus dosis son la insuficiencia renal y los efectos secundarios en el SNC.

Usos Terapéuticos: útiles en personas con mala respuesta inmunitaria que sufren infecciones por HSV y VZV.

CIDOFOVIR

Las  concentraciones inhibidoras varían >0.2-0.7 µg/ml en CMV, 0.4-33 µg/ml en HSV y 0.02-17 µg/ml para adenovirus.

Mecanismo de acción y resistencia

 El fármaco es metabolizado por  disfosfato activo por intervención de enzimas celulares, el difosfato actúa como un inhibidor de la ADN polimerasa viral.

La resistencia se debe a mutaciones en el ADN polimerasa viral.

Absorción, Distribución y Excreción: La biodisponibilidad oral es muy baja

El volumen de distribución se acerca al del agua corporal

El cidofovir es eliminado por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular.

Efectos Secundarios:

*IV. Nefrotoxicidad. La disfunción tubular proximal comprende proteinuria, hiperazoemia, glucosuria, acidosis metabólica.

*Tópica: ardor, dolor y prurito.

*Efectos mutagenicos, gonadotoxicos y teratógenos.

Usos Terapéuticos: El cidofovir IV se utiliza para tratar la infecciones mucocutaneas por HSV resistentes al aciclovir; la enfermedad por adenovirus en quienes reciben trasplantes y el molusco contagioso extenso en personas con VIH.        

FANCICLOVIR Y PENCICLOVIR

El penciclovir es similar al aciclovir; las concentraciones inhibidoras del penciclovir dependen del tipo celular, pero en general son mayores que las del aciclovir para HSV y VZV.

Mecanismo de Acción y Resistencia

El fármaco es fosforilado por la timidina cinasa del virus. El trifosfato de penciclovir sirve como coinhibidor competitivo de la ADN polimerasa viral, el trifosfato tiene una potencia mayor para inhibir la ADN polimerasa virus.

La resistencia se da por mutaciones de la timida cinasa o de la ADN polimerasa.

Absorción, Distribución, Excreción

El penciclovir oral tiene una biodisponibilidad baja, el famciclovir oral se absorbe muy bien.se absorbe en los intestinos la presencia de alimentos retrasa la absorción

El volumen de distribución duplica el del agua corporal total.

La semivida del penciclovir del plasma es de 2h excretado por la orina, famciclovir oral se elimina por excreción de heces y orina.

Efectos Secundarios: Oral: cefalea, diarrea y nauseas; algunas veces urticaria exantema y alucinaciones, Penciclovir en altas concentraciones es mutageno.

Usos Terapeuticos:  El uso oral de famciclovir, y el uso topico e IV del penciclovir para tratar las infecciones por HSV y VZV.

FOMIVIRSEN

Primer fármaco que bloquea la traducción de material genético, contra infecciones virales.

El formivirsen es activo contra cepas de CMV resistentes al ganciclovir, foscarnet y cidofovir.

Vía de administración: Intravitrea para el tratamiento de la retinitis por CMV.

Es eliminado de forma lenta del vítreo (semivida de unas 55h) por distribución a la retina y probable digestión por exonucleasa.

En personas infectadas por VIH con retinitis por CMV resistente pueden perder la vista, las inyecciones de fomivirsen retrasan en grado significativo el tiempo de progresión de retinitis.

Efectos secundarios: en los ojos están iritis, que pueden ser tratados con corticoesteroides tópicos; vitritis; cataratas, y una mayor tensión intraocular.

El uso reciente de cidofovir puede agravar el riesgo de reacciones inflamatorias. El fármaco ya no se distribuye en Estados Unidos.

FOSCARNET

Fármaco que inhibe todos los virus herpéticos y VIH.

Mecanismo de acción y resistencia:

El foscarnet inhibe la síntesis del acido nucléico viral al interactuar de manera directa con la DNA polimerasa del virus herpético o la retrotranscriptasa del VIH. Las células lo captan en forma lenta y no pasa por fases del metabolismo intracelular importantes.

Los efectos inhibidores del foscarnet contra la DNA polimerasa de virus herpetico son 100 veces mayores que contra la polimerasa α del DNA celular.

Los herpesvirus resistentes a foscarnet tienen mutaciones puntuales en el DNA polimeeasa viral.

Absorción, distribución y excreción:

 La biodisponibilidad oral del foscarnet es baja.

Después de goteo IV de 60mg/kg cada 8h, las concentraciones plasmaticas maximas y minimas son en promedio de 450 a 575 y de 80 a 150 µM.

Mas del 80% del foscarnet es excretado sin modificaciones en la orina por filtracion glomerular y tal vez por secreción tubular.

Tiene vidas bimodales, inicial de 4 a 8 h y una semivida de eliminación terminal duradera que es de tres a cuatro días.

Efectos secundarios: nefrotoxicidad y la hipocalcemia sintomática, puede observarse aumento de la creatinina sérica.

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