Acidos Grasos

Regulación del Metabolismo de los Ácidos Grasos

Se debe considerar todos los requerimientos energéticos del organismo para comprender la regulación exquisita de la síntesis y la degradación de las grasas (y también la de los carbohidratos). La sangre es la que transporta los triglicéridos en la forma de VLDL y quilomicrones, ácidos grasos unidos a la albúmina, aminoácidos, lactato, cuerpos cetónicos, y glucosa. El páncreas es el órgano primario para sentir los estados energéticos dietéticos del organismo a través de las concentraciones de glucosa en la sangre. En respuesta a concentraciones bajas de glucosa, se secreta glucagón, en respuesta a concentraciones altas de glucosa, se secreta insulina.

La regulación del metabolismo de la grasa se hace por dos mecanismos distintos. Uno es de regulación a corto plazo que es la regulación efectuada por eventos como la disponibilidad de sustrato, efectores alostéricos y/o modificaciones enzimáticas. La ACC es la enzima limitante (comprometida) en la síntesis de ácidos grasos. Esta enzima es activada por el citrato e inhibida por la palmitoil-CoA y por otros ácidos grasos de cadena larga. La actividad de la ACC también se afecta por fosforilación. La fosforilación más importante de la ACC sucede por acción de la proteína cinasa activada por el AMP (AMPK; esta no es la misma enzima dependiente del cAMP, PKA). El incremento de la actividad de la PKA estimulada por el glucagón resulta en la fosforilación y por tanto la inhibición de la ACC. Además, la activación de la PKA por el glucagón lleva a la fosforilación y a la activación del inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1 (PPI-1), lo que resulta en una disminución en la habilidad para defosforilar a la ACC manteniendo así a la enzima en un estado inactivo. Por otro lado, la insulina lleva a la activación de fosfatasas, que producen defosforilación de la ACC lo que resulta en un incremento de la actividad de la ACC. Todas estas formas de regulación se definen como regulaciones a corto plazo.

El control de enzimas de una determinada vía metabólica también puede hacerse por alteraciones en la síntesis de la enzima y por el ciclo de vida de cada enzima. Estos son efectos de regulación a largo plazo. La insulina estimula la síntesis de ACC y FAS, mientras que, el ayuno lleva a una disminución en la síntesis de estas enzimas. Los niveles de lipoproteína lipasa del tejido adiposo también se incrementan por acción de la insulina y disminuyen en el ayuno. Sin embargo, contrariamente a los efectos de la insulina y el ayuno en el tejido adiposo, sus efectos sobre la lipoproteína lipasa del corazón son exactamente lo inverso. Esto permite al corazón absorber cualquier ácido graso disponible en la sangre para ser oxidado para la producción de energía. El ayuno también lleva a un incremento en los niveles de las enzimas de oxidación de los ácidos grasos a nivel cardiaco así como también a una disminución en la FAS y enzimas relacionadas con la síntesis.

El tejido adiposo tiene la enzima lipasa sensible a hormona, que se activa por fosforilación dependiente de la PKA lo que lleva a una liberación de ácidos grasos a la sangre. La actividad de la enzima lipasa sensible a hormona también se afecta positivamente a través de la acción de la AMPK. Estos dos efectos llevan a un incremento en la oxidación de los ácidos grasos en otros tejidos como el músculo e hígado. En el hígado el resultado neto (debido a un incremento en los niveles de acetil.CoA) es la producción de cuerpos cetónicos. Esto ocurriría en condiciones en las que existieran insuficientes reservas de carbohidratos y de precursores de gluconeogénesis en el hígado para la generación de glucosa. El incremento en la disponibilidad de ácidos grasos como respuesta al glucagón o epinefrina para la oxidación es asegurado porque la PKA y la AMPK también fosforilan (y como resultado inhiben) a la ACC, y así inhiben la síntesis de ácidos grasos.

Por otro lado, la insulina tiene el efecto opuesto al glucagón y a la epinefrina estimulando la síntesis de glicógeno y triglicéridos. Uno de los muchos efectos de la insulina es disminuir los niveles de la cAMP lo que conduce a un incremento en la defosforilación a través de un incremento en la actividad de la proteína fosfatasa como la PP-1. En relación al metabolismo de los ácidos grasos, esto produce una defosforilación e inactivación de la lipasa sensible a hormona. La insulina también estimula ciertos eventos de fosforilación. Esto ocurre a través de la acción de varias cinasas dependientes de cAMP. La defosforilación de la ACC estimulada por la insulina activa a esta enzima.

La regulación del metabolismo de la grasa también ocurre por medio de la inhibición de la carnitina aciltransferasa inducida por la malonil-CoA. Esto previene que los ácidos grasos sintetizados entren a la mitocondria para ser oxidados.

Síntesis de Triglicéridos

Los ácidos grasos se almacenan como triglicéridos (siglas en Inglés: TG o TAG) en todas las células para ser utilizados en un futuro cuando sea necesario. Los triglicéridos están formados por moléculas de glicerol a las que tres ácidos grasos han sido esterificados. Los ácidos grasos que están presentes en los TG son predominantemente saturados. La estructura más importante en la formación de los TG, en tejidos que no sean el tejido adiposo, es el glicerol. Los adipositos no tienen la cinasa de glicerol, por tanto, el precursor para la síntesis de TG en el tejido adiposo es la dihidroxiacetona fosfato (siglas en Inglés: DHAP), que se produce en la glucólisis. Esto significa que los adipositos deben tener glucosa para ser oxidada y así poder almacenar ácidos grasos en forma de TG. La DHAP también puede utilizarse para la síntesis de TG en otros tejidos que no sea el tejido adiposo, pero lo hace en menor cuantía que el glicerol.

Síntesis de ácido fosfatídico Síntesis de triglicéridos

La columna vertebral de glicerol de TAG se activa por fosforilación en la posición C-3 por la glicerol cinasa. La utilización de DHAP para la columna vertebral se lleva a cabo a través de cualquiera de las dos vías, dependiendo de si la síntesis de triglicéridos es llevó a cabo en los mitocondrias y RE o peroxisomas y RE. En el primer caso la acción de la deshidrogenasa glicerol-3-fosfato, una reacción que requiere NADH (la misma reacción que se utiliza en la lanzadera glicerol-fosfato), convierte DHAP a glicerol-3-fosfato. Glicerol-3-fosfato aciltransferasa (siglas en Inglés: GPAT) y luego esterifica un ácido graso de glicerol-3-fosfato generar la monoacilglicerol estructura de fosfato llamado ácido lisofosfatídico. La expresión de

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