Acondroplasia

La acondroplasia es la causa más común de enanismo y ocurre en todas las razas y en ambos sexos (estima que existen unas 250 mil personas afectas en todo el mundo).

• es quizás uno de los defectos de nacimiento más conocidos desde la antigüedad.

• los descubrimientos de esqueletos con edades comprendidas entre los 7000 y 3000 años, en inglaterra y estados unidos, y que aparentemente correspondían a personas acondroplásicas, hacen que la presencia de esta anomalía genética se remonte al menos al neolítico.

• así, en el antiguo egipto (2670-2195 a.c.) los enanos eran empleados en casas de altos oficiales y se les estimaba lo suficiente como para honrarlos con suntuosos sitios al morir.

• curiosamente, en egipto nunca se mostró el enanismo como un impedimento físico y , así, las escrituras sobre la sabiduría y las enseñanzas morales ordenaban que se respetara a los enanos y a otros individuos con discapacidades. (FRASE)

• esta asimilación social y visión integradora cambió radicalmente a partir de la edad media, donde los enanos pasaron a jugar preferentemente el papel de bufones en las cortes de reyes y nobles europeos (figura 2), o constituían parte de la gran masa de marginados sociales. desgraciadamente, hoy en día sigue siendo la única minusvalía objeto de burla.

• La palabra acondroplasia proviene del griego y significa “sin formación cartilaginosa”, aunque las personas que padecen de esta anomalía genética sí poseen cartílago.

• Normalmente, los tejidos cartilaginosos se convierten en huesos durante el desarrollo fetal y la niñez, salvo en algunos lugares como la nariz y orejas.

• En las personas acondroplásicas sucede un proceso anómalo durante el crecimiento, especialmente en los huesos más largos. Las células cartilaginosas de las placas de crecimiento de estos huesos se convierten en tejido óseo de forma demasiado lenta, lo que da lugar a huesos cortos y como consecuencia baja estatura

• Los restantes mecanismos de crecimiento, tales como columnización, hipertrofia, degeneración, calcificación y osificación, tienen lugar norma lmente aunque la cantidad formada es significativamente menor. De esta manera la acondroplasia es el resultado de una pérdida cuantitativa, má s que la formación de tejido anormal, y a que la osificación subperióstica membranosa de los huesos t ubulares es normal, al igual que el diámetro de los mismos

• La acondroplasia es un desorden autosómico dominante, pero entre el 75 y 90% de los casos son debidos a nuevas mutaciones.

• La tasa de mutación es relativamente elevada y se estima estar entre 1,72 y 5,57x10-5 por gameto y generación. La incidencia de esta anomalía oscila entre un caso cada 10.000 ó 100.000 habitantes.

• La tasa de prevalencia es de un caso cada 8200 recién nacidos vivos.

• En 1994 se descubrió que el gen responsable de la acondroplasia se localiza en la región telomérica de la banda 16.3 del brazo corto del cuarto par de cromosomas.

• El gen afectado codifica al receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF; FibroblastGrowth Factor)

• En la secuencia de ADN existe una mutación denominada Gly380Arg (97%). Esta mutación da como resultado la sustitución de una arginina por una glicina en la posición 380 de la proteína que corresponde a la región transmembranal del Receptor 3 del FGF)acoplado a la tirosina-kinasa, que se expresa en la placa de crecimiento del hueso

• Otras mutaciones menos frecuente: sustitución de la glicina 375 por una cisteína (Gly375Cys)

• o de la glicina 346 por Glu (Gly 346Glu)

• lisina 650 por la metionina (Ly s650Met), responsable esta última de las formas más severas de la acondroplasia

• Los fibroblastos son un tipo de células residente del tejido conectivo propiamente dicho, y responsables de sintetizar fibras y mantener la matriz extracelular del tejido de muchos animales. Se derivan de células primitivas pluripotenciales, de manera que las células estromales se pueden transformar en fibroblastos, osteoblastos, adipocitos y células musculares.

• Así, la consecuencia de cualquiera de las mutaciones anteriores es un deterioro en la capacidad de formar hueso a partir del cartílago (formación ósea u osteogénesisendocondral).

• Durante la infancia el F GFR3 normalmente está desactivado, lo que permite crecer al cartílago. Sin embargo, en niños con acondroplasia, el receptor es muy activo y se cree que es esto lo que inhibe el crecimiento del cartílago.

• En familias formadas por progenitores de talla normal, con un hijo acondroplásico, la posibilidad de tener otro hijo con la misma anomalía es la misma que en el resto de la población (el riesgo de recurrencia en hermanos de los mismos progenitores no afecto s se ha cuantificado en el 0,02% - Mettler y Fraser, 2000). Sin embargo, la posibilidad de tener un hijo acondroplásico aumenta al 50% cuando uno de los padres es ya acondroplásico y el otro no. Si ambos padres padecen esta anomalía genética, la probabilidad de tener un hijo afectado es del 75%. En general, las personas no afectadas no presentan riesgo elevado de tener descendientes con acondroplasia, pero algunos padres c on aspecto “normal” han tenido dos e incluso tres descendientes con enanismo acondroplásico típico (Fryns et al., 1983). La explicación a esta inesperada y anormal alta frecuencia parece radicar en una mutación en la línea germinal. Es decir, un evento temprano en la vida embrionaria, principalmente del padre (Glaser y Jabs, 2004), cuando sólo existen unos pocos precurso res de células germinales. La célula que posee la mutación puede contribuir con numerosas células a la gónada (testículo u ovario) en desarrollo. En es tos casos la probabilidad de tener otro hijo afectado puede ser del 50 %. Por otra parte, Glaser y Jabs (2004) plantean que la probabilidad de que el h ijo se vea afectado por la acondroplasia aumenta cuando el padre supera los 35 años. No obstante, otros estudios señalan que los esperma tozoides que presentan la mutación en un área inestable del ADN como es la 4p16.3, tiene cierta ventaja selectiva, lo que podría explicar que su incidencia aumente con la edad (Solà- Morales y Pons, 2003; Alpe, 2007) . Curiosamente, T hompson y colaboradores (1986) apuntan que los individuos cuy os progenitores son de edades más avanzadas padecen formas clínicas menos severas y llegan a tallas significativamente mayores.

• Las personas que padecen esta anomalía presentan miembros superiores e inferiores muy cortos mientras que el tronco muestra dimensiones consideradas como norma les. La cabeza es relativamente grande en comparación con el cuerpo.

• La talla al nacimiento no difiere mucho de los niños no acondroplásicos (42-52 cm.), aunque la talla final raramente supera los 144 cm. (122-144 cm. para el varón y 117-137 para la mujer).

• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS. Las características clínicas que presentan estos niños son normalmente reconocibles al nacer: talla pequeña o reducción global de la altura debido a un acortamiento de las extremidades, tronco normal, cráneo aumentado de tamaño con región frontal prominente y depresión del puente de la nariz, y manos anchas y cortas. Los niños menores de un año presentan aumento de la cifosis torácico dorsal, la cual desaparece al comenzar la deambulación. En niños mayores se evidencian alteraciones en el eje de las piernas presentando genuvarum femoral-tibial (separación excesiva de las rodillas y es más frecuente en ni ños que en niñas) y ocasionalmente deformidad en valgo (separación excesiva de los tobillos). Como consecuencia de la deformación en varo existe la posibilidad de la aparición de una artrosis precoz de la rodilla. Algunos niños pueden presentar hidrocefalia. En la radiología se evidencian signos típicos: huesos largos cortos y gruesos, ensanchamiento de las metáfisi s (unión del cuerpo del hueso con la cabeza del mismo; Figura 7). La columna muestra una disminución progresiva y descendente de la distancia interpedi cular de la zona dorsal lumbar. Los cuerpos vertebrales son pequeños con pedículos afinados. Esta disminución de distancia interpedicular a la altura del raquis lumbar, que define el espacio para la médula espinal, puede provocar la compresión de la medula espinal durante la adolescencia.

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