La acondroplasia

La acondroplasia

La acondroplasia es la causa más común de enanismo. El término acondroplasia siginifica "sin formación cartilaginosa". La acondroplasia forma parte de la familia de las condrodistrofias, y en ella se ve afectado el crecimiento óseo endocondral, que es un complejo proceso por el cual se forman y crecen los huesos. La osificación endocondral se produce principalmente en las epífisis de los huesos tubulares, en los huesos de la base del cráneo y en determinadas zonas vertebrales.

La acondroplasia es bien conocida desde la antigüedad aunque su etiología no fue establecida con exactitud hasta la década de los noventa, cuando dos equipos independientes (Rousseau, 1994; Shiang, 1994) localizaron el origen de la mutación en el brazo corto del cromosoma 4, concretamente en la región 4p16.3.

Actualmente existen técnicas que permiten establecer un diagnóstico prenatal con un elevado índice de fiabilidad. El diagnóstico generalmente se hace en base a unas características clínicas y radiográficas muy específicas entre las que se incluyen la reducción de la base del cráneo, pelvis cuadrangular (con muesca sacrociática pequeña), acortamiento de los pedículos intervertebrales, acortamiento rizomélico (proximal) de huesos largos, manos en tridente, fémures proximales radiolúcidos y epífisis femorales distales en forma de copa. Otros enanismos rizomélicos como la hipocondroplasia o la displasia tanatafórica forman parte del diagnóstico diferencial, presentando un fenotipo más suave en la hipoacondroplasia o más severo en la displasia tanatafórica invariablemente letal. Esta sospecha diagnóstica deberá confirmarse mediante un análisis molecular del gen FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3). Debido a que prácticamente todas las mutaciones ocurren en el mismo lugar dentro del gen, el análisis molecular ofrece gran fiabilidad a la hora de confirmar la evaluación clínica, lo que permite diferenciar la acondroplasia entre otras osteodisplasias similares o en neonatos que presenten características atípicas. La acondroplasia es una enfermedad monogénica con una herencia autosómica dominante con penetrancia completa. Su incidencia varía, según las diversas estimaciones, entre 1/25.000 y 1/40.000 nacimientos vivos. Teniendo en cuenta estas cifras, y ajustando las mismas por la esperanza de vida media, se calcula que actualmente en España la prevalencia de la AC es de aproximadamente 950 -1.050 casos.

En la casi totalidad de los casos, la mutación se localiza en el gen que codifica para el Receptor tipo 3 del Factor de Crecimiento Fibroblástico (FGFR3), concretamente en el nucleótido 1138, (transición de una Guanina por una Adenosina o una transversión de una Guanina por una Citosina), lo que provoca un cambio en un aminoácido de su cadena localizado en la región del receptor que se halla dentro de la membrana celular (el aminoácido 380 del dominio transmembrana pasa de Glicina a Arginina). La función de este receptor de membrana celular es pivotar sobre los procesos de crecimiento de las células cartilaginosas de la placa de crecimiento óseo que conforman un andamiaje sobre el que crecerá el nuevo tejido óseo. Las mutaciones en el receptor de este factor de crecimiento provocan una disminución en la proliferación y crecimiento de las células cartilaginosas, que se traduce en un menor crecimiento longitudinal de los huesos. La penetrancia de la mutación es del 100%, lo que significa que todos los individuos que alberguen la mutación tendrán acondroplasia. Un 80 % de los casos no tienen padres afectos; ello es debido a que la mutación se produce en las células germinales de los progenitores. Se ha sostenido que la alta frecuencia de mutaciones en el mismo lugar es debida a la localización del gen en un área de ADN inestable. En algunos estudios se ha establecido incluso una relación con la edad paterna cuando esta sobrepasa los 35 años. Sin embargo, observaciones recientes han ofrecido una explicación alternativa a este hecho, señalando que los gametos con la mutación en FGFR3 tienen una ventaja selectiva respecto a los que no la tienen, lo que podría explicar que el número de células germinales que albergan la mutación tengan un aumento relativo con la edad.

La acondroplasia provoca una alteración morfológica de los huesos que pueden originar numerosas complicaciones que deberán manejarse con tratamientos específicos. El colectivo afectado de acondroplasia tiene unas necesidades bien diferenciadas respecto al resto de la población no afecta que actualmente no están siempre bien cubiertas. Como otros incidentes en cualquier ámbito de la vida, la aparición de eventos poco

frecuentes en el terreno sanitario desconcierta tanto a quienes los padecen como a aquellos encargados de dar respuesta a sus preguntas. Las complicaciones asociadas a esta condrodisplasia provocan a menudo situaciones de desamparo en los afectados

y desconcierto en los facultativos debido en gran medida a la baja frecuencia de los mismos en el ámbito sanitario.

Los niños afectados de acondroplasia presentan un aumento en la morbimortalidad durante los primeros años de la vida debido a complicaciones neurológicas probablemente evitables y relativamente sencillas de prevenir en cuanto a su procedimiento técnico. Asímismo en estos niños se observa una elevada incidencia de transtornos respiratorios por complicaciones obstructivas de la vía superior que pueden ser evitadas si son adecuadamente diagnosticadas y tratadas. Hay otras alteraciones de menor importancia clínica, pero con una incidencia muy alta entre los afectos que pueden ser evitadas o corregidas con las medidas adecuadas como las complicaciones ortopédicas, cifosis, hipoacusia, retraso en el aprendizaje, problemas de lenguaje, etc.

1. Periodo prenatal.

Ante la sospecha de que el feto presente alteraciones ecográficas en las dimensiones óseas se recomienda acudir al consejo de un pediatra, que puede ser completado a su vez por especialistas en genética clínica o en obstetricia. El pediatra debería asistir a la familia en el proceso de la toma de decisiones y suministrarles la información adecuada, considerando en aquellos casos en que esté indicado, y que estén al amparo de la legalidad vigente, la posibilidad de un aborto terapéutico.

Habitualmente el diagnóstico prenatal de acondroplasia se basa en el hallazgo ecográfico incidental del acortamiento de las extremidades (fémur), en torno a la semana 26 de edad gestacional, o en la presencia de polihidramnios (exceso de líquido amniótico), aunque estas características se observan también en un grupo hetereogéneo de otras alteraciones prenatales.

Por desgracia son frecuentes los diagnósticos incorrectos y la inexactitud en el consejo a las familias. La confirmación del diagnóstico basado en las características ecográficas debe realizarse a través del análisis molecular prenatal de FGFR3, sin el cual el consejo familiar debe realizarse con cautela avisando a la familia del carácter provisional del mismo. Los test diagnósticos genéticos in útero están disponibles desde 1995, a través de un estudio del ADN fetal en aquellos casos en que por ecografía se detecte un retraso en el crecimiento de los huesos largos fetales. La obtención de muestras se realizan por

amniocentesis (extracción de líquido amniótico) a partir de la semana 15 de gestación o muestreo de las vellosidades coriónicas en la semana 11-13 de gestación. Se ha propuesto también la funipunción (punción de cordón umbilical). El diagnóstico prenatal es de certeza cuando uno o ambos progenitores poseen esta condición, siendo generalmente conocedores de las características, tipo de herencia y pronóstico del individuo.

2. Revisiones desde el nacimiento hasta la edad de un mes: recién nacidos.

Después del parto se debe confirmar el diagnóstico mediante estudios físicos y radiográficos. La talla inicialmente se encuentra en el límite inferior de la normalidad y no es hasta los dos años cuando se aprecia el cambio sustancial en la progresión del crecimiento. En el pasado, hasta un 20% de los casos han pasado desapercibidos en la exploración física neonatal inicial.

Se documentarán los registros de las medidas del neonato sobre las tablas de crecimiento específicas para acondroplasia en las que están establecidos la curva estándar y los percentiles de la población afecta, con especial interés en la circunferencia occipito-frontal (COF) que deberá medirse mensualmete en los controles pediátricos, en la longitud y peso corporal y en el índice corporal superior/inferior. Se han desarrollado curvas especiales de crecimiento para la acondroplasia

así como gráficos de desarrollo infantil. La talla al nacer no difiere mucho de los niños normales (42-52 cm).

Es sumamente importante que los padres reciban el apoyo psicológico y familiar oportuno. Deberán recibir información por personal cualificado sobre los siguientes aspectos:

-Asesorar sobre la manera de comunicar a la familia y amigos el problema de crecimiento de su hijo.

-Indicar la posibilidad de establecer contacto con individuos afectados y con sus familias, así como ofrecer referencias sobre los grupos de apoyo y asociaciones de afectados existentes.

-Proporcionar información sobre los problemas funcionales reales de los individuos afectados. Incidir en que la mayoría de los individuos con acondroplasia llevan vidas productivas e independientes.

2.1. Los padres deben recibir consejo genético, incluyendo:

-Información sobre las características de la herencia autosómica dominante:

-El riesgo de recurrencia en otros hijos de los mismos progenitores

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