Adición De Michael

Adición Asimétrica de Michael de la Sustituida Rodanina a cetonas α, β-insaturadas

Catalizada por voluminosos aminas primarias

Un grupo voluminoso se introdujo por diseño en un catalizador de diamina, y una serie de catalizadores de amina robustos y sintonizables voluminosos quirales primarias eran desarrollado y aplicado con éxito en la adición conjugada directa de rhodanines sustituidos con r, cetonas-β insaturados. Alto rendimiento (hasta 99%) y se observaron excelentes diastereoselectivities (hasta 99:1 dr) y enantioselectividades (hasta 98% de ee).

Se ha descubierto que rhodanines de cinco miembros y estructuralmente andamios análogos desempeñan un importante papel en la química médica y el descubrimiento de fármacos, comportándose como inhibidores de molécula pequeña de numerosos objetivos porque de su amplia gama de actividades farmacológicas. Varios derivados rodanina han entrado en ensayos clínicos mostrando antibacteriano, antiviral, antimaláricos y antitumoral actividades.1 Una representación esquemática de la 5 – arilideno rodanina esqueleto se proporciona en el Esquema 1A. Epalrestat es uno de los ejemplos más conocidos de un producto de fármaco que contiene un resto rodanina 5 - arilideno, y el compuesto está actualmente disponible comercialmente para el tratamiento de la neuropatía diabética. Un esquema representación de la estructura no conjugado correspondiente, que contiene un estereocentro en la posición 5 de la sistema heterocíclico, se muestra en el Esquema 1B.2Rosiglitazone y pioglitazona, se derivan a partir de 4 – thiazolidonedione y mostrarán grandes efectos terapéuticos en la diabetes tipo 2 mellitus. Un problema difícil para el no conjugado rhodanines y sistemas 4 - tiazolidinona análogos es la facilidad relativa con la que enolización puede ocurrir en la 5 - posición bajo condiciones fisiológicas, lo que hace la estereoquímica difícil de mantener en esta posición. Kawamatsu3 y Oschkinat2a han demostrado sucesivamente que los enantiómeros de ciglitazona y 5 -aril- 2 -

tioxo - 4 - tiazolidinonas puede fácilmente racemicen . Sólo uno enantiómero, sin embargo, mostró actividad biológica. estábamos intrigado por los desafíos presentados por éstos idiosincrásico defectos y desarrollaron un gran interés en el desarrollo métodos de fiables y altamente estereoselectiva para la síntesis de structures.4 rodanina quiral Inspirado por varios excelentes ligandos privilegiados y catalizadores que contienen grandes grupos voluminosos , tales como la bisoxazolina ligando con su grupo terc - butilo voluminoso ( t - Bu -Box ) , 5 Catalizadores de tiourea de Jacobsen con su amida - terc-leucina motivos estructurales, 6 imidazolidinona de MacMillan con su group7 terc-butilo y Jørgensen y de Hayashi diarylprolinol sililo catalizador éter, 8 que estaban interesados en la incorporación de grupos voluminosos en catalizadores diamina. Además, estábamos interesados en la integración de la activación de iminio, disponibilidad, y capacidad de ajuste. Diaminas de uso frecuente, tales como 1,2-diaminociclohexano y 1,2-

fenil-etilendiamina son rígidos trans-diamines.9 En los últimos años, 9-amino-Alcaloides 9-desoxi-epi-quina se han convertido en uno de la más exitosa catalysts amina primaria. Sin embargo, es muy difícil introducir grupos voluminosos en los tres de las columnas vertebrales presentes dentro de estos sistemas para permitir la introducción de la reactividad sintonizable y estereoselectividad.

Esquema 1. Varios farmacéuticamente moléculas activas que Contener los fragmentos de Rodanina y Thiazolidonedione derivados

Las diaminas derivadas de aminoácidos son compuestos atractivos para el diseño del catalizador debido a la rica disponibilidad de la materials.11 de partida aminoácido quiral Por lo tanto preparado una serie de diaminas de L - valina ( 1 bis ) , L – fenilalanina ( 1b ) , L - terc - leucina ( 1c ? 1f ) , y D - serina ( 1g ? 1i ) .

Aseries de catalizadores de aminas primarias quirales se aplicaron primero en la adición conjugada de rodanina sustituido 3a a benzalacetona. Los resultados se resumen en la Tabla 1 . C Catalizadores 1A ? , Que contenía un resto de amina terciaria derivado de piperidina , claramente demostrado un comportamiento

coherente con la actividad catalítica y producido algunos alentadores resultados . Estos catalizadores proporcionaron el anticipado productos en conversión casi completa con una excelente diastereomérica

proporciones. Curiosamente, la enantioselectividad de la se observó reacción a depender en gran medida de la estérico obstáculo alrededor del grupo amina primaria ( Tabla 1 , entradas 1 ? 3 , de 0 a 70 % ) . En contraste con los catalizadores que contienen la resto piperidina , el uso de la diisopropilamina más impedida

fracción , como en 1e catalizador , destruyó el catalizador actividad, y sólo la conversión de traza se observó (Tabla 1 , entrada 5 ) . El uso de la diamina secundaria derivada de ciclohexamina , como en los catalizadores 1f y 1i , también dio a los pobres resultados diastereoselectividad (Tabla 1 , entradas 6 y 9). gratamente,

sustitución del grupo terc - butilo con la más grupo metoxi - difenilmetil impedida llevó a significativa mejoras en los niveles de enantioselectividad observadas . Por ejemplo, catalizadores de 1g y 1h proporcionaron el producto con una enantioselectividad de 88 % de en ambos casos. Al mismo tiempo, las relaciones diastereoméricas se mantuvieron ( dr 96:4 ) , y moderados a buenos niveles de conversión se observaron en

ambos casos (Tabla 1 , entradas 7 y 8). Es digno de notar que eran necesarios tiempos de reacción prolongados para obtener unos buenos niveles de conversión.

Sobre la base de estos resultados , un 10 % en moles carga de 1h catalizador fue seleccionado para una revisión adicional. Varios diferentes disolventes de reacción fueron evaluados , y dicloroetano ( DCE ) , metil t - butil éter ( MTBE ) , hexano, dioxano , xileno y fueron encontrados para ser adecuado para la reacción modelo . En contraste , el disolvente polar i- PrOH no dio buenos niveles de estereoselectividad (Tabla 1 , entrada 15 ) . El xileno se encontró que era el mejor disolvente con una enantioselectividad del 96 % de ee y una diastereoselectividad de 99:1 dr (Tabla 1 , entrada 14 ) . La adición de un cocatalizador de ácido para el sistema catalítico también producido el nivel samehigh de estereoselectividad en el producto Michael a una tasa de reacción similar ( Tabla 1 , entrada 16 ) , y el enantioselectividad fue ligeramente inferior en comparación con la reacción correspondiente

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