Anomalías del ciclo celular

Anomalías del ciclo celular.

El funcionamiento correcto de los procesos del ciclo celular requiere de cambios en complejos enzimáticos, entre los que se encuentran las ciclinas, las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y los complejos que se forman entre ambas (CDK-ciclina). Las formas activas de los complejos CDK-ciclina están constituidas de dos proteínas (una cinasa y una ciclina). Las cinasas son enzimas que realizan la fosforilación de proteínas, y este evento es de gran importancia para la regulación del ciclo celular. Los complejos CDK-ciclina dirigen a la célula de una fase a otra del ciclo celular. Por lo tanto, la dinámica del ciclo dependerá de las formas activas o inactivas de los complejos CDK-ciclina, entre otros muchos sucesos. Aunque inicialmente se estudió la función de los complejos CDK-ciclina en Saccharomyces cerevisiae y Saccharomyces pombe, se han identificado enzimas con actividades similares en mamíferos. Los estudios en levaduras aún emplean los términos de p34cdc2 para CDK1; sin embargo, las funciones en el ciclo celular son idénticas. Se sabe que CDK4, CDK2 y CDK5 se expresan conjuntamente con las ciclinas D1, D2, D3, E, A y B, durante la progresión de la fase G1 a la fase M (mitosis). El complejo CDK4-D funciona tempranamente en respuesta a factores de crecimiento. Los complejos CDK2-E y CDK2-A son esenciales para la replicación del ADN, y los completos CDK2-A y CDK2-B son importantes para la mitosis. Recientemente se han reportado CDK adicionales. La mayoría de los complejos CDK-ciclina de mamíferos pueden remplazar funcionalmente los correspondientes complejos de levadura, y lo mismo ocurre para las enzimas que regulan la actividad de las cinasas, lo que sugiere que por la importante función que tienen los complejos CDK-ciclina en el ciclo celular, éstos se han conservado durante la evolución de los eucariontes.

Cuando existe algún daño genético, los mecanismos de control transcripcional de los complejos CDK-ciclina inducen la interrupción del ciclo celular hasta que el daño se corrige. Esto ocurre en S. ce revisiae y en oocitos de Xenopus. En mamíferos, la interrupción de la proliferación de la línea celular Mu1Lu por TGF-b1 es mediado por la proteína p27 que evita el ensamblaje y activación del complejo CDK2-E. Además, se han identificado en mamíferos otras dos proteínas inhibidoras de la actividad de los complejos CDK-ciclina: p16 y p21; las cuales bloquean la progresión del ci clo celular en la fase G1; aunque pueden tener otras funciones aún no conocidas. La inducción de p21 (WAF1 o CIP1) depende de p53 y ocurre cuando las células tienen daño en el ADN. La proteína p21 interfiere con la actividad de cinasa del complejo CDK-E. La proteína p16 inhibe la activación de CDK4-D1. Durante la transición de la fase G1 a la fase S, diferentes substratos pueden ser blanco de lo s complejos CDK2-E, como por ejemplo la proteína supresora de tumores pRb. La proteína pRb se asocia con E2F durante la fase G1 y cuando pRb se fosforila libera a E2F, el cual participa en la transcripción de varios genes requeridos en el ciclo celular. Estos mecanismos de control pueden ser activados por diferentes señales fisiológicas que pueden actuar sobre diferentes complejos CDK-ciclina.

La replicación y segregación del ADN, de los centriolos y de los polos ecuatoriales están finamente regulados. Defectos en estos mecanismos resultarán en formas de inestabilidad genómica como deles iones, amplificaciones, translocaciones, no disyunción de los cromosomas y cambios en la polaridad del genoma. Estas aberraciones se presentan durante la evolución de las células normales hacia células con potencial tumorigénico.

La entrada de la célula en un nuevo ciclo resulta en su división, proceso fundamental para el desarrollo, crecimiento y mantenimiento de los organismos pluricelulares. Existen mecanismos de regulación que restringen la división de las células bajo ciertas condiciones internas y/o externas, evitando así la expansión clonal. La integridad del genoma constituye uno de los parámetros claves para la regulación de la proliferación celular, ya que daños en el DNA pueden bloquear la progresión del ciclo e inducir un programa de muerte. El ciclo celular se puede alterar por mutaciones en genes críticos que llegan a afectar estos mecanismos de control de la proliferación y supervivencia de la célula, lo que provoca el surgimiento de un tumor.

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