Articulo Y mecanismos de la función de células madre de pulmón

Reparación y Regeneración del Aparato Respiratorio

Sistema: Complejidad, Plasticidad,

Y mecanismos de la función de células madre de pulmón

La enfermedad respiratoria es la tercera causa de muerte en el mundo industrializado. En consecuencia, la tráquea,

Los pulmones y la vasculatura cardiopulmonar han sido objeto de amplias investigaciones. Estudios recientes

Han proporcionado nueva información sobre los mecanismos que impulsan el desarrollo pulmonar y la diferenciación. Sin embargo,

Todavía hay mucho que aprender acerca de la capacidad del sistema respiratorio del adulto para someterse a reparación y para

Reemplazar las células perdidas en respuesta a lesiones y enfermedades. Esta revisión destaca las múltiples poblaciones de tallo / progenitor

En diferentes regiones del pulmón adulto, la plasticidad de su comportamiento en los modelos de lesiones y

Caminos que apoyan la homeostasis y la reparación.

Introducción

El comportamiento reparativo de los tejidos adultos cae a lo largo de una respuesta de lesión

espectro. En un extremo de la escala están los tejidos

Como la epidermis, el intestino y el sistema hematopoyético con

Constitutivamente alta tasa de rotación de células y un bien delineado

Jerarquía de células madre / progenitoras. En el otro extremo hay órganos como

El corazón y el cerebro que contienen pocas células madre y no pueden reparar

Eficientemente, resultando en cicatrices después de una lesión. Entre estos dos

Extremos son tejidos tales como el pulmón, el hígado y el páncreas que

Tienen una baja rotación de células en estado estacionario, pero pueden responder con firmeza

Después de una lesión para reemplazar las células dañadas. Esta notable capacidad

Ha inducido a estudiar los mecanismos que median la inducible

Reparación, así como estrategias para aprovecharlos terapéuticamente.

Esta revisión, escrita por miembros de la Fundación de los Pulmones

Y el Consorcio de Regeneración (LRRC, http: //www.lungrepair.

Org /) tiene tres objetivos: en primer lugar, proporcionar una visión general de la relación stem /

Células progenitoras que construyen el sistema respiratorio y sus descendientes

Que reparan el órgano adulto; Segundo, para

De las vías moleculares que regulan las poblaciones de tallo / progenitor pulmonar;

Y en tercer lugar, destacar los descubrimientos recientes en la regeneración pulmonar

Biología, incluida la bioingeniería del pulmón.

Poblaciones de Tallo / Progenitor en el Desarrollo del Pulmón

El sistema respiratorio de los mamíferos consiste en una disposición parecida a un árbol

De tubos aéreos ramificados conectados a una sola tráquea y que terminan en millones de vasos delicado y altamente vascularizados

Unidades de intercambio de gas conocidas como alvéolos (Figura 1). los

Epitelio que cubre todo el sistema es continuo e inicialmente

Surge de una pequeña región del endodermo del intestino anterior ventral anterior,

Marcado por el factor de transcripción Nkx2-1. Para cuando el órgano

Está maduro, el epitelio difiere significativamente a lo largo del proximal

Eje, tanto en la composición celular como en la organización estructural

Y, relacionado con esto, en la composición y las estrategias de las células madre

Para reparar. La mayor parte del mesénquima pulmonar también proviene de un

Una pequeña población de células mesodermales que generará

Y músculo liso vascular, cartílago, miofibroblastos, lipofi-

Broblastos y pericitos. El desarrollo y modelado de

El endodermo pulmonar y el mesodermo ha sido el tema de varios

Revisiones completas (Cardoso y Whitsett, 2008; Herriges

Y Morrisey, 2014; Morrisey y Hogan, 2010; Ornitz y Yin,

2012; Shi et al., 2009), y sólo los puntos más destacados recientes se discuten

aquí.

Desde el punto de vista de la biología regenerativa, existen múltiples

Razones por las que el estudio del desarrollo pulmonar es importante. por

Por ejemplo, algunos bebés prematuros nacen en la etapa de

Desarrollo cuando los progenitores de las células madre alveolares

(Blackwell et al., 2011). Infecciones perinatales e inflamación

Que alteran la alveologénesis y causan broncopulmonar

Displasia (BPD) puede tener consecuencias a largo plazo

Que podría evitarse si supiéramos más acerca de los Mecanismos. Información más detallada sobre los

Identidad de diferentes tipos de células y su especificación de linaje

Pueden también informar estrategias para generar células pulmonares ex vivo de

Células madre pluripotentes (PSC) y proporcionan nuevas herramientas para

Y seguir el comportamiento de las células madre / progenitoras en modelos de humanos

enfermedad pulmonar.

Morfogénesis de ramificación y distal proximal-distal

El patrón del epitelio ocurre temprano en el pulmón

Desarrollo

Tal vez la fase mejor estudiada en el desarrollo pulmonar hasta la fecha es

El proceso de ramificación de la morfogénesis, mediante el cual los dos

Pulmón que surgen alrededor del día embrionario (E) 9,5 en el

Ratón y 4-5 semanas de gestación en el ser humano dar lugar a la

Árbol de las vías respiratorias. Las yemas están compuestas de un endodermal simple

Epitelio rodeado de mesodermo y un plexo vascular.

Estos tejidos están encerrados en una fina capa de mesotelio que

Hace una contribución temprana transitoria a los linajes mesenquimales

(Dixit et al., 2013). Los brotes se extienden y se ramifican en un patrón

Que inicialmente es muy estereotípica, pero que se reduce a medida que el desarrollo

(Metzger et al., 2008, Morrisey y Hogan, 2010;

Short et al., 2013). Todas las células endodérmicas pulmonares inicialmente expresan Nkx2-1 y este marcador persiste en el adulto. Sin embargo, como

Los brotes primarios se extienden y se ramifican, patrones distintos del gen

Expresión en el endodermo de los tallos frente a la

Brotes Esta diferencia proximal-distal se ejemplifica por la

Expresión dominios de Sox2 y Sox9, dos factores de transcripción

Necesaria para el desarrollo pulmonar temprano. Sox2 expresión es

Confinado a los tallos proximales, mientras que Sox9 se expresa dinámicamente

En las células cuboidales más proliferativas de la distal

(Chang et al., 2013, Rockich et al., 2013). Muchos otros genes

Se expresan diferencialmente en las puntas, incluyendo Id2, que codifica

Un factor de transcripción de bHLH (Alanis et al., 2014, Herriges

Et al., 2012; Rawlins et al., 2009a). Experimentos de etiquetado de linaje

Sugirió un modelo en el que las células de la punta Id2 + son

Población de progenitores multipotentes (Rawlins et al., 2009a).

Al principio del desarrollo, las células de la punta generan hijas que

En los tallos y dar lugar a Sox2 + precursores de todos los

Tipos de células en los bronquios intrapulmonares y bronquiolos. Estas

Progenie incluyen células neuroendocrinas, células multiciliadas y

Células secretoras en forma de cúpula (originalmente llamadas células Clara pero

Ahora conocidas como células Club). La evidencia sugiere que Notch

La señalización desempeña un papel clave en el patrón y la especificación La producción y secreción de tensioactivos, tales como SftpA-C) (Treutlein

Et al., 2014). Posteriormente, los túbulos entran en el "saccular"

Fase que implica la "brotación" de pequeños sacos periféricos separados

Por septos primarios. Postnatalmente, estos sacos se subdividen más

...