Bisfosfonatos en el cáncer de mama

Repaso

Bisfosfonatos en el cáncer de mama

R. E. Coleman*

Anales de Oncología 16: 687 - 695, 2005

doi:10.1093/annonc/mdi162

Publicado en línea el 31 de marzo de 2005

Unidad Académica de Oncología Clínica, Yorkshire Cancer Research Centre, Weston Park Hospital, Sheffield, Reino Unido

Recibido el 26 de octubre de 2004; revisado el 4 de enero de 2005; aceptada el 7 de enero de 2005

El cáncer de mama es el principal tipo de cáncer entre las mujeres, y las metástasis óseas son comunes en pacientes con cáncer de mama, afectando a más de la mitad de todas las pacientes con enfermedad avanzada. Los bispho-esfonatos son el estándar actual de atención para prevenir complicaciones esqueléticas asociadas con metástasis óseas. Los ensayos clínicos que investigan el beneficio de la terapia con bisfosfonatos han utilizado un punto final compuesto definido como evento esquelético (SRE) o evento óseo, que típicamente incluye fractura patológica, compresión de la médula espinal, radiación o cirugía a los huesos, e hipercalcemia de malignidad. Los bisfosfonatos redujeron significativamente la incidencia de estos eventos. El ácido zoledrónico, el pamidronato, el clodronato y el ibandronato han demostrado su eficacia en comparación con el placebo. El ácido zol-dronico también se ha comparado con otro bisfosfonato activo (p.e. pamidronato) y se ha demostrado mediante análisis de eventos múltiples que es significativamente más efectivo para reducir el riesgo de SR. Los bisfosfonatos reducen y previenen eficazmente las complicaciones esqueléticas en pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama. Los datos preclínicos sugieren que los bisfosfonatos tienen efectos antitumorales. Los bisfosfonatos también pueden ser útiles en el entorno adyuvante.

Palabras clave: bisfosfonatos, metástasis óseas, pamidronato, placebo, complicaciones esqueléticas, ácido zoledrónico

Introducción

El cáncer de mama es un cáncer invasivo común que afecta a más de un millón de mujeres anualmente en todo el mundo, y las metástasis óseas son frecuentes en pacientes con enfermedad metastásica avanzada [1 - 5]. La mediana de supervivencia de las mujeres con cáncer de mama es de aproximadamente 2 años después de un diagnóstico inicial de metástasis óseas [1]. Por lo tanto, estos pacientes tienen un riesgo a largo plazo de desarrollar complicaciones esqueléticas a partir de metástasis óseas [6]. Estas complicaciones esqueléticas incluyen dolor óseo intenso que puede requerir narcóticos fuertes o radioterapia paliativa, fractura patológica, compresión de la médula espinal o de las raíces nerviosas e hipercalcemia maligna (MCH). La morbilidad esquelética resultante puede reducir sustancialmente la calidad de vida [7]. En todos los tipos de tumores, las pacientes con cáncer de mama tienen la mayor incidencia de complicaciones esqueléticas [8 - 11]. En los grupos placebo de dos ensayos de fase III grandes, después de 2 años de seguimiento, casi 70% de los pacientes tenían >1 complicación esquelética, y aproximadamente 50% habían experimentado una fractura patológica [8]. Estas complicaciones son el resultado de una mayor resorción o sea que es característica de las lesiones óseas asociadas con el cáncer de mama maligno. Por lo tanto, terapias que efectivamente

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*Correspondencia con: Dr R. E. Coleman, MD, Unidad Académica de Oncología Clínica, Yorkshire Cancer Research Centre, Weston Park Hospital, Whitham Road, Sheffield S10 2SJ, Reino Unido. Tel: +44-114-226-5213; Fax: +44-114-226-5678; E-mail: r.e.coleman@sheffield.ac.uk

inhibir la reabsorción o sea puede ser esperado para reducir el riesgo de complicaciones esqueléticas.

Bisfosfonatos para el tratamiento de las metástasis óseas

Los bisfosfonatos han surgido en los últimos años como una opción terapéutica altamente eficaz para la prevención de complicaciones esqueléticas secundarias a metástasis óseas. Los bisfosfonatos se unen preferentemente al hueso en sitios de metabolismo activo y se liberan de la matriz o sea durante la resorción o sea. Son absorbidos por osteoclastos e inhiben de forma potente la actividad y la supervivencia de los osteoclastos, reduciendo así la resorción o sea mediada por osteoclastos [12]. Los nuevos bisfosfonatos que contienen nitrógeno, como el ácido zoledrónico, el pamidronato y el ibandronato, tienen un mecanismo de acción único y una mayor actividad clínica en comparación con los bisfosfonatos de primera generación, como el etidronato y el clodronato [13]. En particular, los bisfosfonatos que contienen nitrógeno inhiben la vía del mevalonato de la biosíntesis del colesterol in vitro y previenen la prenilación de proteínas en osteoclastos in vivo [13]. La modificación post-traducción o prenilación de pequeñas proteínas de unión a tres fosfatos de guanosina, como Ras, Rho y Rac, requieren dos intermediarios lipídicos isoprenoides: difosfato de farnesilo y difosfato de geranilgeranilfenilo. La prevención de la prenilación se produce cuando se inhibe la enzima farnesil difosfato sintasa, lo que limita la producción de difosfato de farnesilo y difosfato de geranilo-geranilo, que inhibe la actividad osteoclasta

• 2005 Sociedad Europea de Oncología Médica

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1. Los bisfosfonatos que contienen nitrógeno son más potentes que los compuestos de primera generación por varios órdenes de magnitud y, en consecuencia, se pueden administrar de forma segura a través de una infusión intravenosa (i.v.) relativamente corta e inhiben la resorción o sea a concentraciones micromolares.

Los beneficios clínicos de la terapia con bisfosfonatos se han evaluado en un gran número de ensayos clínicos diseñados para captar datos sobre complicaciones esqueléticas (tabla 1) [8, 14 - 23]. El

la mayoría de estos ensayos han utilizado un punto final compuesto definido como evento esquelético (SRE) o evento óseo, que incluye fractura patológica, radioterapia para el dolor óseo o para tratar o prevenir una fractura, cirugía para estabilizar fracturas óseas, compresión de la médula espinal y MCH. Estos puntos finales compuestos captan datos sobre todos los eventos clínicamente relevantes y son más propensos a detectar beneficios terapéuticos cuando los efectos del tratamiento y la morbilidad de la enfermedad son multifacéticos [24].

Tabla 1. Resumen de los ensayos con bisfosfonatos controlados con placebo en pacientes de cáncer de mama con metástasis óseas

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