DESORDENES EN EL ESTADO DE ÁNIMO

DESORDENES EN EL ESTADO DE ÁNIMO

El trastorno bipolar es una enfermedad frecuente en la población, de curso crónico y donde el ánimo de los pacientes alterna entre los estados de manía y depresión. La clínica se debe enfrentar a un diagnóstico acertado de una patología con altos índices de recaída, cronocidad, síntomas residuales, impedimento cognitivo y funcional del SNC y des-adaptabilidad psico-social. Como toda enfermedad crónica, los mecanismos que explican la aparición de los síntomas de la enfermedad difieren de aquellos que acontecen en la recurrencia y mucha de los trabajos científicos avocados al TB no han apelado a esta situación. Por otro lado, desafortunadamente modelos experimentales en humanos no existen, de ahí que la experiencia clínica es fundamental. (en otras palabras, la clínica representa el único modelo experimental disponible en humanos)

Los modelos animales mas idóneos son: i) endofenotipo: la idea de que TB podrían representar un grupo heterogéneo de desordenes psiquiátricos debido a una herencia multifactorial, estos podrían ser mas maneables de estudiar a través de los endofenotipos, que incluyen los fenotipos internos o intermedios entre genes y enfermedad distal (Gottesman and Shields, 1973); en otras palabras, este modelo representa facetas parciales de la patología. Esos animales son examinados por actividad física, respuesta a drogas, hedonismo, resistencia y desesperación, ansiedad y postura a riesgos, juicio, conducta sexual, distracción, patrón del sueño, etc., todas conductas relevantes al TB y, ii) otro modelo animal es el “kindling” (precondicionado) en donde los animales son sometidos a estímulos eléctricos sub-umbrales que inicialmente no producen respuestas conductuales pero que a la larga predisponen a la aparición de convulsiones espontáneas. Si bien es cierto que este último modelo difiere en aspectos fisiológicos, bioquímicos y farmacológicos a la evolución del TB, los principios involucrados en la progresión del síndrome y su evolución a la autonomía de los estímulos desencadenantes permite aclarar aspectos de los mecanismos relacionados con la recurrencia del TB, (Silva, 2001).

Neuroplasticidad

El análisis de la fisiopatología del TB debe contemplar al menos cuatro niveles diferentes de comprensión: molecular, celular, sistémico y conductual; sin embargo, a nivel genético se podría lograr identificar secuencias que confieran vulnerabilidad como también aquellas que ejerzan una acción protectora en el trastorno bipolar

Resultados recientes apuntan a que estabilizadores del ánimo ejercen su efecto sobre la TS implicada en la plasticidad neuronal. La neuro-plasticidad refiere a los cambios producidos en la organización del cerebro, y en lo particular a cambios que ocurren en lugares donde se procesan funciones como efecto de una experiencia a medida que un individuo madura. Una consecuencia común de la plasticidad es que la locación de una determinada función puede moverse de lugar debido a un repetido aprendizaje o trauma cerebral. El fenómeno en si es complejo y puede envolver muchos niveles de organización a tal extremo que casi todo cambio en el cerebro es una suerte de plasticidad. Ejemplos incluyen: orientación axonal, adaptación visual de corto aliento, maduración del mapa cortical, recuperación después de amputación o accidente vascular, cambios que ocurren durante el aprendizaje en adulto y la neurogénesis en cerebro maduro (restringida al hipocampo y bulbo olfatorio), entre otros.

La completa caracterización de las cascadas moleculares envueltas en el TB no solo permitirá el entendimiento de los mecanismos inductores y de recurrencia del desorden sino también abren la puerta a nuevas estrategias farmacológicas. Por décadas el litio ha sido el fármaco más utilizado en la clínica para el tratamiento de la manía y como profilaxis de la recurrencia de fases de esta enfermedad. Recientemente se han agregado una serie de anti-convulsionantes. El litio produce una serie de efectos desde aquellos de corta inducción, (liberación de glutamato en la corteza cerebral; dorsalización en animales de experimentación, (Klein & Melton, 1996)), y su uso prolongado ha sido identificado ejerciendo su efecto en varias moléculas de la TS.

El ciclo del fosfoinositol y la cascada de la proteína quinasa C

El descubrimiento de que el litio, a concentraciones terapéuticas, ejerce una inhibición enzimática no competitiva de la Inositol monofosfatasa, impidiendo el reciclaje del fosfolípido inositol, llevó a la postulación de la hipótesis de la depleción del inositol por este fármaco. Esta acción debería ser más dramática en sistemas con un alto recambio de este fosfolípido, (Berridge, 1989; Nahorski et al., 1991). La reducción del inositol fue posteriormente confirmada por estudio de neuro-imagen en cerebros de pacientes tratados con litio (Davanzo et al., 2001; Moore et al., 1999). El inositol es un intermediario metabólico esencial del mensajero secundario PIP2 utilizado por varios receptores de superficie, ligados a proteína G (Go; Gq), necesario para que la transducción de una señal sea eficiente, y que en lo particular afecta la actividad de la quinasa C.

La proteína quinasa C (quinasa C) es una enzima altamente enriquecida en tejido cerebral que juega un importante rol en aspectos pre- y post-sinápticos de la neuro-transmisión, incluyendo excitabilidad neuronal, liberación de neuro-transmisor, alteraciones de largo aliento de la expresión génica, fosforilación de canales iónicos que alteran la excitabilidad neuronal y neuro-plasticidad. El dato bioquímico ha demostrado cambios en la actividad de la quinasa C y sustratos en pacientes con TB (Friedman et al., 1993; Manji & Lenox et al., 1992; Wang et al., 1999; Young et al., 1999). Más aún, psico-estimulantes que gatillan episodios de manía en individuos susceptibles o inducen comportamientos maníacos en roedores son conocidos de activar la quinasa C (Giambalvo, 1992; Iwata et al., 1997a, 1997b). Experimentalmente, se ha podido establecer que una excesiva activación de la quinasa C altera funciones cognitivas. Por otro lado, inhibición farmacológica de la quinasa C provocan cambios similares a aquellos establecidos con estabilazadores del ánimo. Manipulación mutacional dirigida a una isoenzima de la quinasa C también apoya la idea de la contribución de esta molécula a la patología del desorden bipolar (Olive et al., 2000). Entonces, se puede decir que la activación de la quinasa C puede resulta en un comportamiento maníaco ; mientras, su inhibición podría tener un efecto anti-maníaco (Einat & Manji, 2006).

Cascada del receptor del glutamato

El receptor ionotrófico del glutamato es uno de la vías excitatorias mas importantes del Sistema Nervioso Central y en particular de la región del hipocampo, responsable de la apertura de canales de Ca+2. Esta señal regula numerosas funciones fisiológicas del Sistema Nervioso Central tales como plasticidad sináptica, aprendizaje, memoria y sirve como circuito de muchos de los síntomas observados en desordenes del ánimo (Drevets, 2001) como también del desarrollo nervioso, incluyendo la supervivencia neuronal (Tashiro et al., 2006). Al menos tres clases de receptores ionóforos para el glutamato pueden distinguirse: NMDA que puede ser inducido artificialmente con un análogo del glutamato, el N-metil-D-aspartato; AMPA inducido por el ácido amino-3-hidroxil-5-metilisoxazole-4-propionico y, Quianato.

El receptor AMPA media la mayoría de las vías sinápticas excitatorias del sistema Nervioso Central. Este canal receptor esta compuesto por la combinación de las sub-unidades GluR1, GluR2, GluR3 y GluR4 y cuando es excitado por glutamato produce una respuesta excitatoria rápida. Recientemente, nuevos datos sugieren que el tráfico celular de este receptor tiene que ver con la fortaleza de la sinapsis y por ende, regulando plasticidad neuronal. La endocitosis y exocitosis de este receptor está altamente regulada por una serie de cascadas de la TS (Malenka & Nicoll, 1999). Un efecto común de los estabilizadores del ánimo litio y valproato es la atenuación de la expresión sináptica de la subunidad Glu1 del AMPA en el hipocampo, bajo un régimen prolongado tanto in vitro como in vivo (Du et al., 2004). Más aún, un agente provocador de una conducta maníaca, el antidepresivo imipramina, induce positivamente en la expresión sináptica de esta subunidad en el hipocampo (Du et al., 2003).

Varios compuestos tienen un efecto alostérico sobe los receptores AMPA. Una clase de estos compuestos son los moduladores positivos o potenciadotes que no activan en si a estos receptores pero frenan en cierta medida la desensibilización y/o inactivación del receptor cuando se encuentra ligado a la señal. La acción de los potenciadores podría interpretarse como antidepresivos (Li et al., 2001) ó promaníacos a falta de mayor información experimental.

Inhibición de receptores AMPA con GYK153466, LY300164, LY326325, NBQX y 3,4-DCPGparecen tener propiedades anti-maníacas ya que atenúan la hiperactividad inducida por las anfetaminas (Ossowska et al., 2004, Vanover et al., 1998) y el bloqueo al desarrollo a la sensibilización de la cocaína (Li et al., 1997). La inhibición un efecto

Cascada de la Glicógeno sintetasa quinasa -3β

Desregulación de GSK-3 humana está asociada a varias condiciónes patológicas tales como diabetes y/o resistencia a la insulina, Alzheimer, entre otras. Esta proteína está codificada por dos genes que rinden las isoformas α y β con pesos moleculares de 51 y 47 kDa., respectivamente.

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