Desarrollo del linfocito y reordenamiento del gen del receptor para el antígeno

CAP 8: Desarrollo del linfocito y reordenamiento del gen del receptor para el antígeno.

El proceso por el cual los progenitores del linfocito en el timo y la medula ósea se diferencian en linfocitos maduros que pueblan los tejidos linfáticos se llama desarrollo del linfocito o maduración del linfocito. Esta maduración comienza con señales procedentes de receptores de la superficie celular que tienen dos funciones principales: promover la proliferación de los progenitores e inician el reordenamiento de los genes del receptor específico para el antígeno.

Generalidades del desarrollo del linfocito.

Dentro de los acontecimientos que pasan para la diferenciación de los linfocitos B y T, están:

• Compromiso de las células progenitoras en la línea de linfocitos B y T.
• La proliferación de las C progenitoras para tener muchas C inmaduras asegura una gran reserva que pueden generar linfocitos útiles.
• El reordenamiento secuencial y ordenado de los genes del receptor para el antígeno y la expresión de estos receptores.
• Acontecimientos enfocados a la selección donde se conservan las C que han producido un buen receptor y se eliminan las que no. Funcionando como un punto de control.
• La diferenciación de los linfocitos B y T en subpoblaciones con funciones y fenotipos maduros. Donde los B evolucionan a linfocitos foliculares, marginales y B-1; y los T en αβ CD4 y CD8, NKT, y γδ.

Compromiso en las líneas de los linfocitos B y T y proliferación de progenitores.

Las C troncales hematopoyéticas HSC dan lugar a todas las líneas de C sanguíneas, incluidas los linfocitos. Ya que maduran en progenitores linfoides que pueden dar lugar a linfocitos B, T, C innata, y CD. Las C troncales del hígado dan en su mayoría linfocitos B-1, mientras que las de la medula ósea dan a los foliculares y marginales. Los linfocitos T vienen de las C del timo, excepto los γδ que vienen de la medula ósea.

Este compromiso de la línea B y T depende de instrucciones recibidas de receptores de superficie, de reguladores de transcripción que difieren a un progenitor linfoide para que asume específicamente el destino de un linfocito B o T.

Los factores de transcripción Notch-1 y GATA comprometen a los linfocitos a ser linfocitos T. Algunos de estos genes codifican componentes del pre-TCR y de proteínas necesarias para la recombinación V(D)J.

Los factores de transcripción EBF, E2A y Pax-5 inducen la expresión de genes necesarios para el desarrollo del linfocito B. Como las proteínas Rag-1 y 2, los sustitutos de cadenas ligeras y las proteínas Igα e Igβ que contribuyen a generar las señales del receptor del prelinfocito B y del linfocito B.

Durante el desarrollo de los linfocitos B y T, las C progenitoras comprometidas proliferan (interviene IL-7 para los linfocitos T, pero no para los B) en primer lugar en respuesta a citocinas y después en respuesta a señales generadas por un prerreceptor para el antígeno que selecciona a las células que han reordenado con éxito el primer grupo de genes del receptor para el antígeno.

Las mutaciones en la cadena γ común una proteína que comparte receptores para varias citocinas como la IL-2, 7 y 15, dan lugar a una inmunodeficiencia llamada inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (X-SCID). Que refleja que hay muchos linfocitos T y NK en desarrollo, evidenciándose la falta de IL-7.

Epigenética, micro-ARN y desarrollo del linfocito.

La epigenética se refiere a los mecanismos que controlan la expresión génica y que están mas allá de la secuencia real del ADN de los genes individuales.

El ADN esta en cromosomas unido a histonas, formando la cromatina. Este se enrolla alrededor de un núcleo proteínico de octameros de histona, formando nucleosomas. La cromatina puede estar de eucromatina donde los genes están disponibles y se transcriben, o también pueden estar en heterocromatina donde los genes se mantienen silenciados. Los mecanismos que ponen o no a disposición los genes en la cromatina se consideran mecanismos epigenicos. Entre ellos esta el proceso de metilación del ADN que silencia genes, además de estos también hay ciertos procesos (acetilación, metilación y ubicuitinacion) que también pueden volver a los genes activos o inactivos dependiendo de donde se modifique, al igual que potenciarlos o suprimirlos.

Ejemplos de como estos procesos son necesarios para el correcto desarrollo del linfocito son los siguientes:

Modificaciones en los loci del gen del receptor para el antígeno son necesarias para reclutar proteínas que median la recombinación génica con el fin de formar genes funcionales del receptor para el antígeno.

El compromiso en la línea CD4 u 8, durante el desarrollo del linfocito T depende de mecanismos epigenicos que silencien el desarrollo del otro receptor, por ejemplo, si esta comprometido a formar un linfocito CD4, se silencia el receptor CD8, y visceversa.

También se encuentran los micro-ARN que funcionan para la activación del linfocito T y contribuyen a modular la expresión de genes y proteínas durante el desarrollo. El Dicer es una enzima clave en la generación de miARN. La eliminación del Dicer en la línea T da lugar a una perdida preferente de linfocitos Treg y al observado sin FoxP3. La perdida de Dicer en la línea B bloquea la transición de prolinfocito B a prelinfocito B, sobre todo por permitir la apoptosis de los prelinfocitos B. la familia miR17-92, desempeñan la función clave en la evitación de la muerte por apoptosis de los prelinfocitos B mediante la inhibición directa de la expresión de Bim, al igual que la PTEN.

Reordenamiento génico y expresión del receptor para el antígeno.

El reordenamiento de los genes del receptor para el antígeno es un acontecimiento clave en el desarrollo del linfocito responsable de la generación de un repertorio diverso. Te habla de como se gasta mucho genoma en la diversidad de los receptores para el antígeno, también de como estos exones del genoma cambia la fab de los receptores. Este reordenamiento del ADN que lleva a la producción de receptores para el antígeno no depende de la presencia de antígenos.

Procesos de selección que modelan los repertorios de los linfocitos B y T.

En este proceso existen numerosos checkpoints en los que se evalúa a las células de desarrollo, y estas continúan madurando solo si se han completa con éxito el paso previo del proceso. Uno de estos checkpoint es la producción satisfactoria de una de las cadenas polipeptídicas de las dos cadenas del receptor para el antígeno, y un segundo checkpoint es el ensamblaje de un receptor completo. El objetivo de estos checkpoints es que solo salgan a la luz aquellos linfocitos que realmente son funcionales.

...