MicroRNAs asociados al cáncer de ovario: posibles biomarcadores

MicroRNAs asociados al cáncer de ovario: posibles biomarcadores

Se ha revelado que los miRNAs, una clase de moléculas de ARN no codificantes, cortas pero estables, desempeñan funciones importantes en la respuesta al daño del ADN (Wang , Wang, Zhang , Wu, Yang, & Hao, 2017), también poseen gran relevancia en la regulación de la expresión génica en las células al reprimir la traducción de sus genes objetivos o degradar sus RNAm objetivo. Los miRNas secretados por las células existen de manera estable en los fluidos corporales dentro de las vesículas extracelulares, incluidos los exsomas o unidos a proteicas y lípido, desempeñando una función en las comunicación celular. Recientemente estudias han revelado que los miRNAs circulantes reflejan el estado fisiológico y patológico de varios estados de enfermedad incluido el cáncer, por lo que fungen como biomarcadores (Yokio , y otros, 2018).

Investigaciones realizadas por Yokio y colaboradores, desarrollaron un screening para el diagnóstico temprano de cáncer de ovario; identificaron  9 MicroRNAs que en combinación servían como un biomarcador de esta patología.   Para el desarrollo de esto, primero se analizaron un total de 4052 (333 de cáncer de ovario, 66 tumores de ovario bordeline, 29 tumores benignos y 2759 controles sin cáncer) muestras mediante micromatriz de miRNA obteniendo perfiles de expresión de miRNA completos; posteriormente se plantearon tres modelos de discriminación: (1) muestras cáncer de ovario versus muestras  no cancerosas (figura x.), (2) cáncer de ovario versus otro tipos y no cáncer (figura y), y (3) cáncer de ovario versus ovario bordeline/tumor benigno y no cancerígeno (figura z) (Yokio , y otros, 2018).

 Enfocándose en los miRNAs, se  evaluaron la expresión de miRNA en vesículas extracelures, incluidos los exosomas, de 12 líneas celulares de cáncer de ovario, y a través de descarte por baja expresión, se seleccionaron 210 miRNA. En los tres modelos se seleccionaron los 10 mejores miRNAs con valores altos de AUC, denominados miRNAs de pivote; se creó un modelo predictivo basados en estos miRNAs pivotes, y se usaron otros miRNAs para

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Figura x. Desarrollo del modelo de cribado del cáncer de ovario (modelo 1). a Flujo de trabajo de los pacientes para desarrollar el modelo de predicción 1. Se obtuvieron muestras de suero de 3007 sujetos, incluidos 428 pacientes con tumores de ovario y 2759 donantes no cancerosos.  b Curvas ROC para detectar pacientes con cáncer utilizando una combinación de diez miRNAs seleccionados para el modelo de predicción 1. c. Rendimiento diagnóstico de los diez miRNAs seleccionados en el conjunto de descubrimiento y el conjunto de validación.  d. Índice de diagnóstico utilizando el modelo de predicción 1 en el conjunto de validación Se incluye cada precisión diagnóstica (%). p se calcularon los valores de χ 2 prueba. e. Índice de diagnóstico para cada etapa de FIGO utilizando el modelo de predicción 1. Se indica cada precisión de diagnóstico (%). N  = etapa I, 82; etapa II, 33; y estadio III-IV, 218. El valor de p se calculó utilizando el análisis de correlación de Pearson (Yokio , y otros, 2018).

Figura Y. Desarrollo del modelo de detección de cáncer de ovario (modelo 2). a Flujo de trabajo de los pacientes para el desarrollo del modelo de predicción 2. Se obtuvieron muestras de suero de 1402 sujetos, incluidos 428 pacientes con tumores de ovario, 859 con otros tipos de cáncer y 115 controles no cancerosos (de control no canceroso B). El conjunto de muestra se dividió en dos grupos, el conjunto de descubrimiento y el conjunto de validación. b Curvas ROC para detectar pacientes con cáncer utilizando los miRNAs seleccionados para el modelo de predicción 2. c Rendimiento diagnóstico de los diez miRNAs seleccionados en el conjunto de descubrimiento y el conjunto de validación. d. Índice de diagnóstico utilizando el modelo de predicción 2 en el conjunto de validación (carcinoma de ovario, 160; carcinoma de mama, 100; adenocarcinoma colorrectal, 100; carcinoma de células escamosas esofágico, 73; adenocarcinoma gástrico, 100; carcinoma hepatocelular, 66; carcinoma de pulmón adenocarcinoma, 100; sarcoma, 100; no canceroso, 100; cáncer ovárico no epitelial, 13; tumor ovárico límite, 66; y tumor ovárico benigno, 29). Se indica cada exactitud diagnóstica (%). Los p se calcularon los valores de χ 2 prueba (Yokio , y otros, 2018)[pic 2]

Figura z. Desarrollo del modelo de detección de cáncer específico (modelo 3). a. mapa de calor para la expresión de miRNA en suero de pacientes con tumores benignos o cáncer. N  = cáncer, 333; tumores benignos, 29. b Mapeo PCA para la expresión de miRNA en suero de pacientes con tumores benignos o cáncer. c Flujo de trabajo de los pacientes para el desarrollo del modelo de predicción 3. Se obtuvieron muestras de suero de 543 sujetos, incluidos 320 pacientes con carcinoma de ovario, 66 con tumores limítrofes, 29 con tumores benignos y 115 controles no cancerosos (de control no canceroso B). El conjunto de muestra se dividió en dos grupos, el conjunto de descubrimiento y el conjunto de validación. d. Curvas ROC para detectar pacientes con cáncer utilizando miRNAs seleccionados para el modelo de predicción 3. e. Rendimiento de diagnóstico de los nueve miRNA seleccionados en el conjunto de descubrimiento y el conjunto de validación. f. Especificidad de cáncer del índice de diagnóstico utilizando el modelo de predicción 3 en el conjunto de validación (cáncer de ovario, 160; cáncer no [de control de cáncer no B], 100; cáncer de ovario no epitelial, 13; tumor de ovario límite, 33; y Tumor ovárico benigno, 14). Se indica cada exactitud diagnóstica (%). Los p se calcularon los valores de χ 2 prueba (Yokio , y otros, 2018).[pic 3]

compensar su rendimiento diagnóstico. Se investigó la expresión de los miRNAs pivote a través de qRT-PCR y alrededor del 60%  fueron detectables en el ensayo. Sin embargo, tanto el modelo 1 como el 2 no tenían la capacidad de distinguir a los pacientes con cáncer de ovario de los pacientes con tumores borderline y benignos, por lo que se realizó un análisis de grupos y componentes principales (PCA) entre cáncer y tumores benignos (figura zb), revelando perfiles de miRNAs relativamente distintos entre ellos. Estos datos fueron añadidos en el modelo 3, de modo que se identificaron una combinación de nueves miRNAs (tabla p) que proporcionaban una mejor discriminación  en el grupo de descubrimiento (Yokio , y otros, 2018).

Consistente con su desempeño diagnostico en el conjunto de validación, el modelo 3 fue capaz de distinguir entre cáncer de ovario de los controles sin cáncer, pero no pudo discriminar eficientemente a los pacientes con tumores benignos o bordeline de pacientes con cáncer de ovario (Yokio , y otros, 2018).

En resumen el trabajo realizado por Yokio y colaboradores, ofreció la identificación de combinaciones de miRNAs prometedoras como biomarcadores para la detección temprana del cáncer de ovario.

Tabla p. Combinación de 9 miRNAs en el modelo 3

Diagnostico preventivo: identificación de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2

El síndrome de cáncer de mama y ovario es una condición que aumenta la probabilidad de desarrollar dichas enfermedades, debido a la presencia de mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2. Las mujeres portadoras de mutaciones en estos genes tienen un aumento significativo del riesgo para presentar cáncer de mama y de ovario, en comparación a la población en general. Una mutación en el gen BRCA1 proporciona una probabilidad del 50-85% de riesgo de desarrollar cáncer de mama en el trascurso de la vida, y de un 20-40% cáncer de ovario; mientras que, las mujeres con mutaciones en BRCA2 parecen tener un riesgo similar para cáncer de mama, sin embargo para cáncer de ovario el riesgo es solo del 10 al 20% (Toledo, Aguilar, & Alvear, 2018).

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