MÉTODOS EN LÍNEA. Realizamos un GWAS

MÉTODOS EN LÍNEA

Realizamos un GWAS de múltiples etapas de variantes comunes y raras en más de 750,000 participantes. Luego realizamos análisis bioinformáticos adicionales de GPGE para los rasgos de presión arterial, evaluamos los tipos de células donde se expresan los genes asociados, realizamos un estudio de asociación de fenoma completo de las puntuaciones de riesgo genético para los rasgos de presión arterial de los registros electrónicos de salud de los participantes mvp y examinamos los medicamentos conocidos para evaluar el potencial de reutilización y validar las asociaciones observadas.

Cohortes de descubrimiento

El Programa del Millón de Veteranos

El Programa del Millón de Veteranos (MVP) es una gran cohorte de participantes totalmente consentidos que fueron reclutados de las poblaciones de pacientes de 63 instalaciones médicas del Departamento de Asuntos de Veteranos (VA). El reclutado es en los hospitales de hombres y mujeres que son veteranos. Se enriquece con participantes afroamericanos e hispanos en comparación con la población general de los Estados Unidos, y los hombres están sobrerrepresentados. En todos los grupos raciales, la edad promedio osciló entre 49 años para los participantes asiáticos y 61 para los negros .

Control de calidad del genotipo MVP

Las muestras de sangre extraídas de los participantes del MVP que consintieron se enviaron al Biorepositorio Central en Boston, donde se extrajo ADN y se envió a dos centros externos para el genotipado en una matriz del Biobanco Affymetrix Axiom diseñada específicamente para el MVP. Se utilizaron tuberías de control de calidad estándar para excluir muestras duplicadas, muestras con más heterocigosidad de lo esperado, muestras con un exceso (>2,5%) de llamadas de genotipo faltantes y muestras con discordancia de sexo genéticamente inferido versus autoinforme.

Raza/etnia

La información sobre la raza (blancos, negros, asiáticos y nativos americanos) y el origen étnico (hispanos: Sí o No) se obtuvo sobre la base del autoinforme a través de métodos centralizados de recopilación de datos de VA utilizando formularios de encuesta estandarizados, o mediante el uso de información del almacén de datos

Fenotipos de presión arterial MVP

Se seleccionaron adultos (≥ 18 años) y se utilizó la mediana de PAS medida por pacientes ambulatorios no pertenecientes al Servicio de Urgencias, y se utilizó la PAD correspondiente de esta medida. En individuos donde el valor medio se observó en múltiples encuentros clínicos en fechas distintas, utilizamos la primera de esas medidas para identificar la PAD, la edad, el IMC y el estado de tratamiento antihipertensivo del individuo en ese momento.

Análisis MVP

Para el MVP GWAS realizamos pruebas de asociación de regresión lineal con modelos aditivos para rasgos de presión arterial no transformados, después de ajustar el uso de medicamentos.

El Biobanco del Reino Unido

Las estadísticas resumidas del análisis de los datos provisionales del Biobanco del Reino Unido (UKB) se utilizaron en nuestro metanálisis. Brevemente, siguiendo los protocolos de control de calidad centrales y específicos del estudio, se analizaron 140,886 individuos blancos clasificados empíricamente para detectar rasgos de PAS, PAD y presión de pulso.

Meta-Análisis de Conjuntos de Datos de Descubrimiento

El metanálisis de efectos fijos ponderados por varianza inversa de variantes comunes entre subconjuntos MVP y estadísticas resumidas de UKB se realizó utilizando el software METAL.

Selección de SNP para replicación

Variantes comunes

Para las variantes comunes, se consideraron para el seguimiento los SNP en loci no superpuestos con loci informados previamente de acuerdo con un umbral de LD de r2 ≤ 0,1 y un intervalo de 1Mb.

Variantes raras

Realizamos un análisis de replicación in silico de 18 SNP exónicos raros a partir de nuestro análisis de descubrimiento en 417.143 participantes del consorcio BP-ICE. Los SNP se eligieron para la replicación si tenían un valor P de descubrimiento < 1 × 10−6 y un MAF < 1%.

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