PUNTO 8. GENES BRCA1 Y BRCA2. CÁNCER DE MAMA

PUNTO 8. GENES BRCA1 Y BRCA2. CÁNCER DE MAMA

El cáncer de mama es una enfermedad caracterizada por el crecimiento descontrolado de células de la glándula mamaria, específicamente de las células epiteliales que revisten los conductos (recordemos que a través de ellos se transporta la leche materna hacia el pezón y en este caso, se le denomina carcinoma ductal infiltrante), ó de las células que revisten los lóbulos mamarios (los cuales producen la leche materna y en este caso, se le denomina carcinoma lobulillar infiltrante), afectando mayormente a los conductos, pues la mayoría de los cánceres de mama comienzan en dicha zona. Por su parte, el tumor va siendo cada vez más crítico invadiendo así células vecinas hasta propagarse hacia otras zonas del organismo.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer de mama es la causa más común de muerte por cáncer en las mujeres y es el tipo de cáncer que se diagnostica con mayor frecuencia en 140 de los 184 países. La incidencia del cáncer de mama ha aumentado en más de un 20% desde el 2008 y la mortalidad derivada ha aumentado un 14%. Actualmente, el cáncer de mama representa el 25% de todos los tipos de cáncer diagnosticado en las mujeres.

Dentro de los principales factores de riesgo, se destacan:

*Edad: en la cual el cáncer se va incrementando a medida de que la mujer va envejeciendo.

*Mutaciones genéticas: en la cual se ven implicados los genes BRCA1 y BRCA2. (OJO SE LEE BRACA UNO Y BRACA DOS).

*Hormonas: específicamente por estrógenos, los cuales se estudiarán más adelante.

Por otra parte, recordemos que los genes supresores de tumores tienen como función principal proteger a la célula de posibles daños ocasionados en el genoma. Dos de estos genes están relacionados directamente con el cáncer de mama, denominados BRCA1 y BRCA2.

Por lo antes expuesto, una mutación o una deleción de estos genes, provocarían una pérdida de su función y como consecuencia, aumentaría la probabilidad de que se desarrolle un tumor.

Los individuos con cáncer de mama hereditario, heredan sólo un alelo defectuoso en BRCA1 o BRCA2  de su madre o de su padre, mientras que su segundo alelo es funcional. Pero sin embargo, si ese segundo alelo es afectado, evidentemente se puede desarrollar una célula cancerígena.

*GEN BRCA1:

Es un gen situado en el brazo largo del cromosoma 17, específicamente en la posición 21. Se trata de un gen que presenta 24 exones, los cuales 22 de ellos son codificantes. A su vez, el exón 11 es el de mayor tamaño abarcando aproximadamente el 60% de todo el gen.

 Por su parte, se evidenció que la proteína BRCA1 es un inhibidor selectivo del crecimiento de células ováricas y mamarias.  Esto demostró que el gen BRCA1 es un mediador del crecimiento celular al inhibir la proliferación de células epiteliales de la mama,  por lo tanto es necesario para el crecimiento y desarrollo tisular normal.

En cuanto a su estructura:

-Presenta una zona amino terminal denominada “dominio de dedos de zinc”, la cual está relacionada con factores de transcripción y participa en interacciones de proteínas con ADN o proteínas entre sí. El exón 11 contiene señales de localización nuclear (NLS), indicando así su lugar de actuación en la célula, e interacciona con Rad51 (la cual es una proteína de reparación del DNA), así como también interacciona con p53 por ejemplo.

-Presenta además una zona carboxiterminal denominada “dominio BRCT”, la cual está relacionada con la reparación del ADN. Esta contiene un dominio de activación transcripcional e interacciona con la proteína BRCA2.

Es importante mencionar que las mutaciones en el extremo carboxilo (3´) (OJO SE LEE TRES PRIMA) producen una frecuencia más alta de cáncer de mama, mientras que las mutaciones en el extremo amino - proximal del gen (5´) (CINCO PRIMA) confieren un riesgo mayor para el cáncer de ovario (ya que este tipo de cáncer también se debe a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2).

BRCA1 se combina con otros supresores de tumores, sensores de daño del ADN y transductores de señal para formar un gran complejo de proteínas de múltiples subunidades conocido como el complejo de vigilancia genoma BRCA1-asociado (BASC). Las proteínas BRCA1 se encuentran asociadas con la ARN polimerasa II a través del dominio C-terminal (recordemos que la ARN polimerasa II cataliza la transcripción del ADN). Por lo tanto, el gen BRCA1  juega un papel clave en la transcripción, la reparación del ADN, la regulación transcripcional, así como otras funciones.

*GEN BRCA2:

Es un gen situado en el brazo largo del cromosoma 13, específicamente en la posición 12.3. Se trata de un gen que presenta 27 exones que codifican una proteína de 3.418 aminoácidos. Presenta dominios capaces de activar y regular la transcripción, así como de participar en la recombinación homóloga relacionada con la reparación del ADN, pues interacciona con PALB2 (el cual es esencial para la reparación del ADN), así como también RAD51 (que juega un papel vital, ya que ayuda a estirar las hebras enrolladas y a alinearlas con los segmentos correspondientes sobre la segunda copia del cromosoma de la célula que sirve de plantilla para la reconstrucción) y  FANCD2 (implicado también en la reparación).

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