Prostaglandinas

PROSTAGLANDINAS.

Las prostaglandinas constituyen una larga familia de compuestos naturales aislados de una serie de tejidos de diferentes especies animales. Son aproximadamente tan numerosas como las hormonas esferoidales. Su importancia y significado potencial reside en el hecho de que sus efectos farmacológicos son aún más variados que los de estas últimas. Fueron descubiertas en el año 1930 por Goldblatt y von Euler y permanecieron casi 4o años sin que se les atribuyese mayor importancia. Sólo últimamente fue establecida su estructura química. Casi todas pertenecen al grupo de los ácidas grasos hidroxidados.

Los efectos farmacológicos de las prostaglandinas tienen un amplio espectro, Son suministradas por vía endovenosa modifican transitoriamente numerosos procesos fisiológicos, tales como presión arterial, número y forma de las plaquetas circulantes, etc. Sus efectos específicos dependen de su estructura, como ha sido demostrado para varias de ellas.

Para su biosíntesis es esencial la presencia de ciertos ácidos grasos provenientes de los fosfolípidos. Uno de sus rasgos significativos es su carácter ubiquiter, o sea, que están presentes en todas las células. Su síntesis se inicia simultáneamente con la estimulación de la célula y su función primordial es servir como reguladores intracelulares de los efectos de las hormonas mediante su capacidad de variar la cantidad del AMP cíclico. El mecanismo de acción del AMP cíclico está visualizado en forma muy esquemática en la figura 114.

El hallazgo de que en algunos tejidos las prostaglandinas ejercen un efecto similar al de las hormonas respectivas (como es el caso para las hormonas tiroides y cortico-suprarrenales) v que, por otra parte, son capaces de modificar la secreción de éstas, justificó su encasillamiento entre las hormonas. Su mecanismo ha sido parcialmente aclarado por la observación de que en aquellos tejidos en que las prostaglandinas inhiben la respuesta hormonal, inhiben al mismo tiempo la acumulación intracelular del AMP cíclico inducida por la hormona respectiva. A la inversa en todos aquellos tejidos en que acentúan el efecto hormonal, incrementan simultáneamente el AMP cíclico en la célula. Este y otros hechos justifican que se considere a las prostaglandinas como reguladores intracelulares de la actividad hormonal. No existen actualmente evidencias de que las prostaglandinas sean hormonas circulantes. Son más bien sustancias que modifican in situ la actividad del tejido en que han sido formadas. Sin embargo, se encuentran normalmente en la sangre, aunque en concentraciones muy bajas y son rápidamente destruidas. En algunas condiciones patológicas y durante el parto, su concentración sanguínea puede elevarse considerablemente.

Su importancia fisiológica y terapéutica reside en su distribución ubicua, en su fácil liberación de los tejidos bajo el efecto de estímulos, tanto específicos como específicos, y en su acción inmediata e intensa. Su síntesis ha progresado substancialmente y en los últimos años se ha logrado sintetizar un número elevado de prostaglandinas.

Su acción ha sido comprobada en la clínica, especialmente en relación con la inducción del parto y la producción de aborto. Su empleo clínico es, sin embargo, muy limitado, debido a sus efectos colaterales (vómito, náuseas y otros).

Estructura, formación y degradación de las prostaglandinas.

Las prostaglandinas devienen de ácidos grasos monocarboxílicos insaturados de 20 carbonos, los cuales están formados por dos cadenas y un anillo de cinco carbonos.

Las diferentes prostaglandinas se diferencian solamente por pequeños cambios en la metilación u oxidación de sus cadenas carbonadas.

Los carbonos se numeran del 1 al 20 comenzando por el grupo carboxilo y terminando por el grupo metilo, por ejemplo, la PGE se diferencia de la PGF únicamente por la presencia de un radical cetónico en el noveno carbono de la PGE, mientras que en la PGF hay un radical hidroxilo en la misma posición. El radical hidroxilo según su posición estereoquímica da origen a dos PGFs, la PGF, que es la que está presente en la naturaleza, y la PGF.

La designación de PGE1, PGE2 y PGE3, se refiere únicamente a la presencia de mayor o menor número de enlaces dobles en la cadena lateral alifática. Las PG2s son las más abundantes en la naturaleza.

Se cree que la mayoría de los ácidos grasos esenciales que entran en la alimentación son incorporados dentro de los fosfolípidos, después de lo cual, por medio de un estímulo apropiado, la fosfolipasa A es activada trayendo consigo la liberación de los ácidos grasos esenciales, especialmente el ácido araquidónico, hecho que inicia la formación de las PGs.

En el hombre, el precursor más importante de las prostaglandinas es el ácido araquidónico, el cual se forma del ácido linoléico. El ácido araquidónico es el 5,8,11,14 eicosatetraeneico con dobles enlaces no conjugados. El doble enlace en C14 está a una distancia de seis carbonos de C. Se forma un ácido linoléico por elongación e insaturación.

Las prostaglandinas de subíndice 1 son sintetizadas a partir del ácido 8,11,14-eicosatrienóico, las de la serie 2 son sintetizadas del ácido 5,8,11,14,17-eicosapentanóico (EPA), el cual se forma a partir del ácido -linolénico

El metabolismo del ácido araquidónico se realiza por un complejo enzimático llamado la PG sintetasa, de localización microsomal, compuesto de una serie de enzimas con actividades diferentes: la peroxidasa, la ciclooxigenasa, la isomerasa, la TXsintetasa y las enzimas desdobladoras. La primera etapa comprende la transformación de los ácidos grasos poliinsaturados gracias a la peroxidasa en hidroperóxidos, los cuales por acción de la ciclo-oxigenasa se convierten en cíclicos. Es este paso en la formación del de las PGs el que es inhibido por la aspirina y la indometacina. La PGG2 es convertida en PGH2, a partir de la cual se forman la PGE2, la PGD2 y la PGF2. Se ha negado que exista en la sangre o en los riñones la PGA2 y se ha sugerido que su formación a partir de la PGF2 se realiza solamente durante la extracción de la anterior, por un fenómeno de deshidratación a nivel del carbono 10. Además de las PGs anteriores se han descrito las PGB, C, D, G, H.

Se ha demostrado que en las plaquetas las PGG2 y la PGH2, sustancias inestables se convierten pormedio de la enzima Tromboxano A2, un potente agregante plaquetario y vaso constrictor, el cual a su vez se transforma en el tromboxano B2, que es inactivo, pero más estable que el anterior.

Ya que las prostaglandinas E y F son metabolizadas rápidamente por el pulmón, por medio de la 15-PG deshidrogenasa, a un

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