Prostaglandinas

PROSTAGLANDINAS.

Las prostaglandinas constituyen una larga familia de compuestos naturales aislados de una serie de tejidos de diferentes especies animales. Son aproximadamente tan numerosas como las hormonas esferoidales. Su importancia y significado potencial reside en el hecho de que sus efectos farmacológicos son aún más variados que los de estas últimas. Fueron descubiertas en el año 1930 por Goldblatt y von Euler y permanecieron casi 4o años sin que se les atribuyese mayor importancia. Sólo últimamente fue establecida su estructura química. Casi todas pertenecen al grupo de los ácidas grasos hidroxidados.

Los efectos farmacológicos de las prostaglandinas tienen un amplio espectro, Son suministradas por vía endovenosa modifican transitoriamente numerosos procesos fisiológicos, tales como presión arterial, número y forma de las plaquetas circulantes, etc. Sus efectos específicos dependen de su estructura, como ha sido demostrado para varias de ellas.

Para su biosíntesis es esencial la presencia de ciertos ácidos grasos provenientes de los fosfolípidos. Uno de sus rasgos significativos es su carácter ubiquiter, o sea, que están presentes en todas las células. Su síntesis se inicia simultáneamente con la estimulación de la célula y su función primordial es servir como reguladores intracelulares de los efectos de las hormonas mediante su capacidad de variar la cantidad del AMP cíclico. El mecanismo de acción del AMP cíclico está visualizado en forma muy esquemática en la figura 114.

El hallazgo de que en algunos tejidos las prostaglandinas ejercen un efecto similar al de las hormonas respectivas (como es el caso para las hormonas tiroides y cortico-suprarrenales) v que, por otra parte, son capaces de modificar la secreción de éstas, justificó su encasillamiento entre las hormonas. Su mecanismo ha sido parcialmente aclarado por la observación de que en aquellos tejidos en que las prostaglandinas inhiben la respuesta hormonal, inhiben al mismo tiempo la acumulación intracelular del AMP cíclico inducida por la hormona respectiva. A la inversa en todos aquellos tejidos en que acentúan el efecto hormonal, incrementan simultáneamente el AMP cíclico en la célula. Este y otros hechos justifican que se considere a las prostaglandinas como reguladores intracelulares de la actividad hormonal. No existen actualmente evidencias de que las prostaglandinas sean hormonas circulantes. Son más bien sustancias que modifican in situ la actividad del tejido en que han sido formadas. Sin embargo, se encuentran normalmente en la sangre, aunque en concentraciones muy bajas y son rápidamente destruidas. En algunas condiciones patológicas y durante el parto, su concentración sanguínea puede elevarse considerablemente.

Su importancia fisiológica y terapéutica reside en su distribución ubicua, en su fácil liberación de los tejidos bajo el efecto de estímulos, tanto específicos como específicos, y en su acción inmediata e intensa. Su síntesis ha progresado substancialmente y en los últimos años se ha logrado sintetizar un número elevado de prostaglandinas.

Su acción ha sido comprobada en la clínica, especialmente en relación con la inducción del parto y la producción de aborto. Su empleo clínico es, sin embargo, muy limitado, debido a sus efectos colaterales (vómito, náuseas y otros).

Estructura, formación y degradación de las prostaglandinas.

Las prostaglandinas devienen de ácidos grasos monocarboxílicos insaturados de 20 carbonos, los cuales están formados por dos cadenas y un anillo de cinco carbonos.

Las diferentes prostaglandinas se diferencian solamente por pequeños cambios en la metilación u oxidación de sus cadenas carbonadas.

Los carbonos se numeran del 1 al 20 comenzando por el grupo carboxilo y terminando por el grupo metilo, por ejemplo, la PGE se diferencia de la PGF únicamente por la presencia de un radical cetónico en el noveno carbono de la PGE, mientras que en la PGF hay un radical hidroxilo en la misma posición. El radical hidroxilo según su posición estereoquímica da origen a dos PGFs, la PGF, que es la que está presente en la naturaleza, y la PGF.

La designación de PGE1, PGE2 y PGE3, se refiere únicamente a la presencia de mayor o menor número de enlaces dobles en la cadena lateral alifática. Las PG2s son las más abundantes en la naturaleza.

Se cree que la mayoría de los ácidos grasos esenciales que entran en la alimentación son incorporados dentro de los fosfolípidos, después de lo cual, por medio de un estímulo apropiado, la fosfolipasa A es activada trayendo consigo la liberación de los ácidos grasos esenciales, especialmente el ácido araquidónico, hecho que inicia la formación de las PGs.

En el hombre, el precursor más importante de las prostaglandinas es el ácido araquidónico, el cual se forma del ácido linoléico. El ácido araquidónico es el 5,8,11,14 eicosatetraeneico con dobles enlaces no conjugados. El doble enlace en C14 está a una distancia de seis carbonos de C. Se forma un ácido linoléico por elongación e insaturación.

Las prostaglandinas de subíndice 1 son sintetizadas a partir del ácido 8,11,14-eicosatrienóico, las de la serie 2 son sintetizadas del ácido 5,8,11,14,17-eicosapentanóico (EPA), el cual se forma a partir del ácido -linolénico

El metabolismo del ácido araquidónico se realiza por un complejo enzimático llamado la PG sintetasa, de localización microsomal, compuesto de una serie de enzimas con actividades diferentes: la peroxidasa, la ciclooxigenasa, la isomerasa, la TXsintetasa y las enzimas desdobladoras. La primera etapa comprende la transformación de los ácidos grasos poliinsaturados gracias a la peroxidasa en hidroperóxidos, los cuales por acción de la ciclo-oxigenasa se convierten en cíclicos. Es este paso en la formación del de las PGs el que es inhibido por la aspirina y la indometacina. La PGG2 es convertida en PGH2, a partir de la cual se forman la PGE2, la PGD2 y la PGF2. Se ha negado que exista en la sangre o en los riñones la PGA2 y se ha sugerido que su formación a partir de la PGF2 se realiza solamente durante la extracción de la anterior, por un fenómeno de deshidratación a nivel del carbono 10. Además de las PGs anteriores se han descrito las PGB, C, D, G, H.

Se ha demostrado que en las plaquetas las PGG2 y la PGH2, sustancias inestables se convierten pormedio de la enzima Tromboxano A2, un potente agregante plaquetario y vaso constrictor, el cual a su vez se transforma en el tromboxano B2, que es inactivo, pero más estable que el anterior.

Ya que las prostaglandinas E y F son metabolizadas rápidamente por el pulmón, por medio de la 15-PG deshidrogenasa, a un producto inactivo el 15 ceto PGEs o PGF, no se puede considerar que estas prostaglandinas primarias puedan ejercer un efecto hormonal. Las PGA y las PGI, compuestos vasodilatadores, escapan al metabolismo pulmonar, por lo cual teóricamente pueden ejercer un papel a distancia. Los metabolitos 15-ceto PGE ó PGF son consecutivamente metabolizados al 15-ceto-13, al 14 dihidro PG por medio de una reductasa, para luego ser eliminados por orina como productos derivados de una beta oxidación.

Secreción De Las PGs

Una vez que las prostaglandinas son sintetizadas en los tejidos comienzan su acción a nivel local, produciendo importantes cambios funcionales, posteriormente siendo distribuidas sistemáticamente por vía venosa y muchas de ellas metabolizadas en el pulmón.

El estímulo a la síntesis y la secreción de las prostaglandinas son múltiples, el estímulo neural, la hipoxemia, la serotonina, la acetil-colina, la histamina, la norepinefrina, la angiotensina II y las bradicininas. La acción de las PGs no es específica, ya que una misma prostaglandina puede estimular determinadas funciones e inhibir otras

Mecanismo De Acción:

La acción de las prostaglandinas está relacionada con cambios en el AMP cíclico; en unos sistemas la misma prostaglandina es capaz de estimular la adenil ciclasa, caso en el cual estimula la función celular y en otros es capaz de inhibirla, manifestándose por depresión de sus funciones. La intensidad de acción de diferentes prostaglandinas sobre la adenil ciclasa no es igual. Recientemente se demostró que la PGI2 y el tromboxano TXA2 tienen un efecto más potente sobre el AMP y el GMP cíclicos que las PGEs. La PGI2 tiene un efecto más potente sobre la adenil ciclasa de las plaquetas que la PGE1. Existe evidencia que la PGI1 es la sustancia natural que se une con más avidez al receptor. El tromboxano A2 es un inhibidor de la formación del AMPc mediado por la PGE1 a nivel de las plaquetas. En vista de que el bloqueo de del tromboxano A2 por el imidazol inhibe, no sólo la lipólisis y la formación del AMPc mediadas por catecolaminas, se ha sugerido que el tromboxano A2 es el punto de unión entre el receptor y la adenil ciclasa.

Las prostaglandinas son mediadoras de la transmisión del mensaje que las hormonas tróficas como la LH, la TSH y la ACTH producen sobre las células efectoras. La interacción entre la hormona trófica y los receptores de membrana trae consigo a través de la prostaglandina sintetasa, aumento de la síntesis de las PGs. Estas a su vez probablemente, actuando sobre unos receptores específicos para las prostaglandinas son capaces de activar la formación del AMPc, el cual estimula las funciones celulares. Como puede apreciarse, se introduce en esta hipótesis una variación importante, en desacuerdo con las teorías clásicas, el segundo mensajero no sería el AMPC, sino las prostaglandinas, el nucleótido activo sería el tercer mensajero. Sin embargo llama la atención la inespecificidad de las acciones de las

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