Quinolonas

ANTIBIÓTICOS QUINOLONAS

1. OBTENCIÓN Y PREPARACIÓN

La primera quinolona, el ácido nalidíxico, se obtuvo en forma de producto intermedio de la síntesis de la cloroquina(Goodman y Gilman, 2007).

A partir del año 1965 con la introducción en la medicina asistencial del ácido nalidíxico, patentado en 1962,se inicia la terapéutica con los agentes antibacterianos químicamente definidos como quinolonas. En el transcurso de las últimas tres décadas se han sintetizado y evaluado mi les de moléculas con estructuras de quinolonas. El ácido nalidíxico con estructura química no halogenada (Figura No.1) se caracterizaba por exhibir exclusivamente actividad antibacteriana frente a Gram negativos. Desde el punto de vista farmacocinético el ácido nalidíxico se distinguía por una baja distribución sistémicay la obtención de elevadas concentraciones en orina, factores que determinaron su empleo primario sobre infecciones del tracto urinario (Rothlin, 1999).

El ácido nalidíxico, la cinoxacina y el ácido oxolínicose constituyeron en los agentes más representativos de las quinolonas de primera generación (Figura No.1).

Figura No. 1.Estructura química de las Quinolonas de primera generación.

Con la síntesis de la molécula de norfloxacina (Figura No.2) se incorporó al arsenal terapéutico la primera fluoroquinolona. Desde el punto de vista estructural, la norfloxacina tiene como predecesores a la flumequina(Figura No. 2) en relación a la presencia del átomo de flúor en posición C-6, y al ácido pipemídico (Figura No. 2) por la presencia en el C-7 del grupo piperazina (Rothlin, 1999).

Es interesante indicar que la molécula de cloroquina constituyó el origen de la síntesis química de lasquinolonas (Figura No. 2). En este sentido, se interpreta, con fundamentos relacionados a estructura-actividad, que la norfloxacina presente propiedades curativas frente a la malaria, similares a su predecesora estructural (Rothlin, 1999).

Figura No. 2. Estructura química de la norfloxacina y sus predecesores estructurales.

A partir de la molécula de norfloxacina, ciertas modificaciones estructurales dieron origen a dos derivados de relevancia terapéutica; laofloxacina y la ciprofloxacina(Figura No. 3). La ofloxacina aportaba mayor actividad antibacteriana en estudios in vitro así como una mayor disposición sistémica. La ciprofloxacina evidenciaba una actividad sustancialmente más elevada frente a ambos tipos de bacterias: Gram-positivas y Gram-negativas. Además, la ciprofloxacina presentaba una mejor absorción por vía oral y mayor distribución sistémica. Sin duda, la ciprofloxacina demostraba poseer propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas significativamente superiores al ácido nalidíxico (Rothlin, 1999).

Este grupo de antimicrobianos dio origen a las quinolonas de segunda generación, entre las cuales la norfloxacina, enoxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, lomefloxacina y fleroxacina fueron las más relevantes (Figura No. 3).

No obstante, la ciprofloxacina presentaba una relativamente baja actividad frente a diversos gérmenes Gram-positivos entre los que se destacaba el Streptococcuspneumoniae. El Steptococcuspneumoniae es un agente etiológico relevante en infecciones del tracto respiratorio y en meningitis. Además, la ciprofloxacina poseía una baja actividad sobre los gérmenes anaerobios. Por lo tanto, continuó la búsqueda de nuevas quinolonas con un mayor espectro antibacteriano, así como con más adecuadas propiedades farmacocinéticas (entre ellas, mayor vida media plasmática y mayor penetración tisular) (Rothlin, 1999).

Figura No. 3. Estructura química de las principales Quinolonas de segunda generación

Las fluoroquinolonas utilizadas actualmente en la práctica médica son todas estructuralmente similares y presentan un núcleo básico en sus moléculas (el anillo quinolona o naftiridona, Figura No. 4). El nitrógeno de la posición N-1 y el ácido carboxílico en C-3 son prácticamente indispensables para evidenciar la actividad antibacteriana. El oxígeno cetona en posición C-4 es imprescindible.El flúor en C-6, que le ha dado el nombre a este grupode antimicrobianos, es muy importante en relación a lapotencia de la actividad antibacteriana.A partir de esta estructura se han efectuado modificaciones primariamente en la posición N-1 y en las posiciones C-6, C-7 y C-8, dando origen a más de 10.000 derivados. A nivel de N-1 las nuevas quinolonas presentan un grupo ciclopropilo o arilo. La posición 8 puede ser ocupada por un átomo de nitrógeno dando origen a un grupo nafiridona (Figura No. 4). La adición de un grupo piperazina en la posición C-7 incrementa la actividad frente a la Pseudomonas. La adición de un átomo de flúor en la posición C-8 promueve actividad frente a los estafilococos. La incorporación de un segundo átomode flúor en la posición C-8 provoca mejorías en el perfil farmacocinético. En el mismo sentido, la sustitución del grupo metilo (presente en el ácido nalidíxico) por un grupo piperazina incrementa la absorción oral y prolonga la vida media plasmática (Rothlin, 1999).

Figuran No. 4. Sitios estructurales de los anillos naftiridona/quinolona.

Ha sido demostrado que las fluoroquinolonas en las cuales la posición C-8 es sustituida con flúor son muy inestables frente a la radiación UV-A y esto determina el desarrollo de productos de degradación tóxicos. La introducción de un grupo metoxi en la posición 8 incrementa significativamente la estabilidad de las fluoroquinolonas frente a la radiación UV y, por lo tanto, disminuye la fototoxicidad (Rothlin, 1999).

Los cambios estructurales más relevantes para obtener nuevos derivados se han efectuado sobre las aminas en posición 7 debido, en alguna medida, a la facilidad de incorporar diferentes cadenas laterales. En este sentido, se han introducido grupos piperazina, aminopirrolidina y derivados con distintas sustituciones que han dado origen a las quinolonas de última generación, también denominadas quinolonas de tercera generación (Rothlin, 1999).

Entre estas quinolonas se destacan en la actualidad: levofloxacina, clinafloxacina, sparfloxacina, grepafloxacina, DU-6859a y trovafloxacina (Figura No. 5).Las quinolonas de tercera generación presentan una serie de propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas que, comparativamente a las quinolonas previas, constituyen ventajas significativas como

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