Regulación Del Ciclo Celular

Regulación del Ciclo Celular

La secuencia de acontecimientos en el ciclo celular está regulada por un sistema de control que vigila cada uno de los pasos que realiza la célula para completar el ciclo, de modo que si no cumple las condiciones para pasar a la siguiente etapa, el ciclo se detiene. Existen cuatro transiciones principales: de G0 a G1 o inicio de proliferación, de G1 a S o iniciación de la replicación, de G2 a M o iniciación de la mitosis y de la metafase a la anafase o iniciación de la segregación cromosómica.

La progresión del ciclo de división celular está controlada por un grupo de genes que pueden dividirse en dos grandes grupos:

1. Los genes que codifican proteínas necesarias para la progresión del ciclo (como las enzimas y precursores de la síntesis de DNA y las enzimas para la síntesis y ensamblaje de las tubulinas del huso)

2. Los genes que codifican proteínas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular. Estos genes a su vez pueden dividirse en dos tipos:

• Genes que regulan positivamente el ciclo: Son denominados protooncogenes en los mamíferos, sus productos activan la proliferación celular, consiguiendo que las celular en G1 salgan de este estado, pasen a la fase S y entren en división. Entre estos genes están los que codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas. Algunos protooncogenes se denominan genes de respuesta temprana que son inducidos tras unos quince minutos de tratamiento con factores de crecimiento sin necesidad de síntesis proteica. Los demás son genes de respuesta tardía porque son inducidos después de al menos una hora de tratamiento

• Genes que regulan negativamente el ciclo: Se denominan genes de verificación o en los mamíferos genes supresores tumorales. La multitud de señales mitógenas se desarrollarán más adelante.

Además se describirán otras señales externas que intervienen en la regulación del ciclo celular.

1. Regulación positiva por protooncogénesis: Ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas

Este sistema de regulación positiva está a cargo de dos grupos de proteínas que son producidas por protooncogenes y trabajan en asociación: las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (cdk), estas actúan fosforilando serinas y treoninas de proteínas dianas para desencadenar procesos celulares.

1.1Ciclinas: Características y tipos

Las ciclinas forman un grupo heterogéneo cuyos pesos moleculares varían entre 36 y 37 kDa. Todas tienen en común una secuencia de centenares de aminoácidos, denominada caja de ciclina, que interacciona con la cdk. En la mayoría de las células eucariotas hay 4 tipos de ciclinas.

1. Ciclinas G1: Actúan al final de la fase G1 y promueven la entrada en la fase S. Representadas principalmente por la ciclina D.

2. Ciclinas G1/S: Se activan al final de la fase G1 e inicios de la S. Están representado por la ciclina E.

3. Ciclinas S: Actúan durante la fase S y son esenciales para iniciar la replicación del DNA. Su representante ciclina A.

4. Ciclinas M: Promueven la mitosis, también llamada ciclina B.

Figura 1

1.2 Quinasas dependientes de ciclinas (Cdk): Características y tipos

Enzimas que mediante la fosforilación de determinadas proteínas desencadenan los procesos subordinados del ciclo celular. En los eucariotas superiores se han encontrado numerosas Cdk. La primera identificada recibió el nombre de factor promotor de la mitosis (MPF), actualmente se le denomina Cdk1, que interactúa con la ciclina M.

Las otras Cdk que activan ciclinas mencionadas en los vertebrados son la Cdk2, que interactúa con las ciclinas G1/S (ciclina E) y S (ciclina A) y las Cdk4 y Cdk6, que interactúan con las ciclinas G1 (ciclina D).

1.3 Estructura de la Cdk

La molécula tiene dos lóbulos, en la cavidad interlobular se sitúa el centro catalítico, donde se inserta el ATP. En la entrada de dicho centro hay una secuencia de aminoácidos (llamada lazo T), que obstruye la entrada al sitio catalítico en la quinasa inactiva y contiene una treonina ( Thr161 en la Cdk1 y Thr 167 en la Cdk2) cuya fosforilación es esencial para la actividad de la quinasa.

Otros aminoácidos importantes son la treonina Thr14 y la tirosina Tyr15, que se localizan en el centro catalítico y cuya fosforilación causa la inactivación de la Cdk, y los que se encuentran en la región de unión a las ciclinas (región PSTAIRE).

Figura 2

1.4 Activación y destrucción de los complejos ciclinas-Cdk

La unión ciclina-Cdk elimina el bloqueo producido por el lazo T sobre la cavidad catalítica de la Cdk, y la treonina del lazo queda accesible para ser fosforilada por la quinasa activadora de Cdk (CAK). Hay agentes, como la fosfatasa PP2a, que desfosforilan esta treonina, por lo que impiden la activación de la Cdk.

En los seres humanos la quinasa CAK esta constituida por la Cdk7, una ciclina denominada H, y una tercera proteína llamada MAT. La cdk7 de este complejo también presenta una treonina en su lazo T (Thr170 en mamíferos), que es fosforilada por la unión de otros complejos ciclinas-Cdk, produciéndose la activación de la CAK, requisito previo para la activación de la Cdk por la CAK.

Los complejos de ciclinas-Cdk pueden ser inhibidas por complejos inhibidores (Cki), como las proteínas p27 y p21, que actúan principalmente sobre las quinasas que controlan G1 y S. Estos Cki se unen a la vez a la ciclina y a la Cdk, bloqueando el sitio activo de la Cdk.

Figura 3

La destrucción de las ciclinas implica su unión a la ubiquitina mediante enzimas ligasas de ubiquitina. Una de ellas el complejo SCF, destruye las ciclinas G1/S y ciertas Cki que controlan el inicio de la fase S.

Figura 4

Otra ligasa de ubiquitina, denominada APC (anafase-promoting complex) es activada por la proteína Cdc20 y destruye las ciclinas M y otros regulaciones de la mitosis.

Figura 5

1.5 Acción de ciclinas

1.5.1 Acción de las ciclinas G1 y G1/S

Lo que determina que la célula entre en división es el paso de G1 a S, que se produce por la acumulación de ciclinas G1, que actúan sobre el factor de transcripción E2F. Esta proteína se una a secuencias específicas de DNA en los promotores de muchos genes que codifican proteínas necesarias para la entrada en la fase S, entre ellas las ciclinas G1/S y S. En G1, E2F se encuentra bloqueado por la proteína Rb (retinoblastona un gen supresor de tumores). Cuando las células reciben señales para entrar en división, los complejos G1-Cdk se acumulan y fosforilan Rb, que queda inactivada y no puede inactivar a E2F.

Los complejos G1/S-Cdk y S-Cdk producidos por la actividad de E2F incrementan la fosforilación de Rb favoreciendo aún más la actividad E2F.

1.5.2 Acción de ciclinas S

Al inicio de la fase S, los complejos S-Cdk acumulados por la acción de la E2F activan la DNA polimerasa y otras proteínas necesarias para la replicación.

Al inicio de la G1, en los orígenes de la replicación, se encuentra el denominado complejo prerreplicativo, que consta de 3 elementos: un complejo proteico llamado ORG (origin recognition complex), la proteína Cdc6, y un grupo de proteínas que forman el anillo Mcm.

Durante la replicación, las proteínas Mcm emigran a lo largo del DNA que se va a ir replicando y actúan como DNA helicasas, mientras ORC y Cdc6 permanecen en el origen de la replicación. El complejo ciclinas S-Cdk, además de promover la replicación, EVITA una nueva replicación al fosforilar Cdc6 y dejarla accesible a la acción de SCF, que causa su ubiquitinación y destrucción. El exceso de Mcm abandona el núcleo.

Figura 6

1.5.3 Acción de las ciclinas M

Las Cdk-ciclina mitóticas provocan el inicio de la mitosis en un amplio abanico de tipos celulares y están presentes durante todo el ciclo celular.

Durante la mitosis, los complejos ciclinas M-Cdk fosforilan diversas proteínas entre las que se encuentran: algunas proteínas reguladoras de la organización de los microtúbulos para formar el huso mitótico; las láminas nucleares (al final de la profase, para la disolución de la envoltura nuclear); la proteína condensina, que causa la condensación de los cromosomas; el complejo APC (ligasa de ubiquitina); y la proteína GM130 de la matriz del complejo de Golgi y del retículo endoplasmático, procediendo a su fragmentación.

Figura 7

Pero ¿cómo es que se las controla para que funcionen en el momento apropiado, al final de G2?

La disponibilidad de la misma Cdk mitótica no responde a la pregunta, porque su concentración

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