Catapulta

Los anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas, abreviado Ig) son glicoproteínas del tipo gamma globulina. Pueden encontrarse de forma soluble en la sangre u otros fluidos corporales de los vertebrados, disponiendo de una forma idéntica que actúa como receptor de los linfocitos B y son empleados por el sistema inmunitario para identificar y neutralizar elementos extraños tales como bacterias, virus o parásitos.1

El anticuerpo típico está constituido por unidades estructurales básicas, cada una de ellas con dos grandes cadenas pesadas y doscadenas ligeras de menor tamaño, que forman, por ejemplo, monómeros con una unidad, dímeros con dos unidades o pentámeros con cinco unidades. Los anticuerpos son sintetizados por un tipo de leucocito denominado linfocito B. Existen distintas modalidades de anticuerpo, isotipos, basadas en la forma de cadena pesada que posean. Se conocen cinco clases diferentes de isotipos enmamíferos que desempeñan funciones diferentes, contribuyendo a dirigir la respuesta inmune adecuada para cada distinto tipo de cuerpo extraño que encuentran.2

Aunque la estructura general de todos los anticuerpos es muy semejante, una pequeña región del ápice de la proteína es extremadamente variable, lo cual permite la existencia de millones de anticuerpos, cada uno con un extremo ligeramente distinto. A esta parte de la proteína se la conoce como región hipervariable. Cada una de estas variantes se puede unir a una "diana" distinta, que es lo que se conoce como antígeno.3 Esta enorme diversidad de anticuerpos permite al sistema inmune reconocer una diversidad igualmente elevada de antígenos. La única parte del antígeno reconocida por el anticuerpo se denomina epítopo. Estos epítopos se unen con su anticuerpo en una interacción altamente específica que se denomina adaptación inducida, que permite a los anticuerpos identificar y unirse solamente a su antígeno único en medio de los millones de moléculas diferentes que componen unorganismo.

El reconocimiento de un antígeno por un anticuerpo lo marca para ser atacado por otras partes del sistema inmunitario. Los anticuerpos también pueden neutralizar sus objetivos directamente, mediante, por ejemplo, la unión a una porción de un patógeno necesaria para que éste provoque una infección.

La extensa población de anticuerpos y su diversidad se genera por combinaciones al azar de un juego de segmentos genéticos que codifican diferentes lugares de unión al antígeno (oparatopos), que posteriormente sufren mutaciones aleatorias en esta zona del gen del anticuerpo, lo cual origina una diversidad aún mayor.2 4 Los genes de los anticuerpos también se reorganizan en un proceso conocido como conmutación de clase de inmunoglobulina que cambia la base de la cadena pesada por otra, creando un isotipo de anticuerpo diferente que mantiene la región variable específica para el antígeno diana. Esto posibilita que un solo anticuerpo pueda ser usado por las diferentes partes del sistema inmune. La producción de anticuerpos es la función principal del sistema inmunitario humoral.5

ESTRUCTURA

Los anticuerpos son proteínas plasmáticas globulares pesadas (~150 kDa), también conocidas como inmunoglobulinas. Tienen cadenas de azúcares unidas a alguno de sus residuosaminoácido.34 En otras palabras, los anticuerpos son glicoproteínas. La unidad básica funcional de cada anticuerpo es el monómero de inmunoglobulina, que contiene una sola unidad de Ig. Los anticuerpos secretados también pueden ser diméricos con dos unidades Ig, como en el caso de las IgA, tetraméricos con cuatro unidades Ig como en el caso de las IgM de teleósteo, o pentaméricos con cinco unidades de IgM, como en el caso de las IgM de mamíferos.35

Las inmunoglobulinas constan de distintos dominios, que a su vez se agrupan en las dos cadenas pesadas (rojo y azul) y las dos cadenas ligeras (verde y amarillo) del anticuerpo. Los dominios de la inmunoglobulina están compuestos de entre 7 (en el caso de la IgC) y 9 (IgV) plegamientos β.36

Primeros trabajos[editar]

Las primeras investigaciones sobre la estructura de los anticuerpos fueron realizados mediante sencillas digestiones con pepsina y papaína porRodney Robert Porter y Gerald M. Edelman, seguidas de electroforesis. Ambos recibieron por ello el Premio Nobel de medicina en 1972. También fue importante la figura de Alfred Nisonoff:

• En los años 1950, Porter procede a hacer una digestión suave con papaína, obteniendo tres fragmentos, dos de los cuales retenían la especificidad de antígeno (Fab), mientras que el tercero no mostraba actividad de unión, mientras que se podía cristalizar (Fc).

• En 1959, Edelman, utilizando 2-Mercaptoetanol y urea, seguido de electroforesis, consigue aislar las cadenas ligeras y pesadas, al disociar susenlaces disulfuro y no covalentes.

• Ese mismo año, Porter identifica los componentes de las cadenas ligeras y pesadas que se encontraban en sus fragmentos de papaína y pepsina, y consigue sus pesos moleculares.

• En 1960, Nisonoff demostró que la digestión con pepsina de IgG's producía un fragmento bivalente, que en realidad está formado por otros dos, que el denominó F (ab')2 .37

Dominios de inmunoglobulina[editar]

El monómero de Ig es una molécula en forma de "Y" que consta de dos cadenas de polipéptido; dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas conectadas por enlaces disulfuro.31 Cada cadena se compone de dominios estructurales llamados dominios Ig. Estos dominios contienen entre 70 y 110 aminoácidos y se clasifican en diferentes categorías, por ejemplo en variables (IgV) y constantes (IgC) de acuerdo con su tamaño y función.38 Tienen un "pliegue inmunoglobulina" característico en el cual dos láminas beta generan una forma de "sándwich", permaneciendo juntas por interacciones entre cisteínas bien conservadas a lo largo de la evolución, así como otros aminoácidos cargados.

Cadena pesada[editar]

Hay cinco tipos de Ig en mamíferos que se nombran por letras griegas: α, δ, ε, γ y μ.3 El tipo de cadena pesada presente define la clase del anticuerpo. Estas cadenas se encuentran en los anticuerpos IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM respectivamente. Las distintas cadenas pesadas difieren en tamaño y composición: α y γ contienen aproximadamente 450 aminoácidos, mientras que μ y ε poseen aproximadamente 550 aminoácidos.3

1. Región Fab

2. Región Fc

3. Cadena pesada con un dominio variable (VH) seguido por un dominio constante (CH1), una región bisagra, y dos más constantes, los dominios (CH2 y CH3).

4. Cadena ligera con un dominio variable (VL) y uno constante (CL)

5. Lugar de unión al antígeno (paratopo)

6. Regiones bisagra.

Las cadenas pesadas γ, α y δ tienen una región constante compuesta de tres dominios estructurales Ig en tándem y una región bisagra para proporcionarle flexibilidad.31 Las cadenas pesadas μ y ε tienen una región constante compuesta por cuatro dominios inmunoglobulina.3 La región variable de la cadena pesada difiere en los anticuerpos producidos en los diferentes linfocitos B, pero es lo mismo para todos los anticuerpos producidos por el mismo linfocito B o por su línea clonal. La región variable de cada cadena pesada es de aproximadamente 110 aminoácidos y está compuesto por un único dominio Ig.

Recientemente se ha podido determinar la topología in vivo del gen de la cadena pesada, Igh, siendo este uno de los primeros estudios en este campo. El resultado es que la cromatina se dispone formando giros sucesivos unidos por "linkers", dando lugar a formas similares a una flor. La posición relativa de los distintos segmentos varía drásticamente a lo largo del desarrollo del linfocito B, permitiendo así un mayor rango de interacciones genómicas.39

Cadena ligera[editar]

En los mamíferos hay dos tipos de cadena ligera, llamados lambda (λ) y kappa (κ).3 Una cadena ligera contiene dos dominios sucesivos: un dominio constante y un dominio variable. La longitud aproximada de la cadena ligera es de 211 a 217 aminoácidos.3 Cada anticuerpo contiene dos cadenas ligeras que son siempre idénticas. Sólo un tipo de cadena ligera, κ o λ, está presente dentro del mismo anticuerpo en mamíferos. Otros tipos de cadenas ligeras como la cadena iota (ι), se encuentran en los vertebrados inferiores como los condrictios y teleósteos.

Regiones Fab y Fc[editar]

Algunas partes del anticuerpo tienen funciones únicas. Los extremos de la "Y", por ejemplo, contienen el lugar que se une al antígeno y por tanto, reconoce elementos extraños específicos. Esta región del anticuerpo se llama Fragmento de unión al antígeno o región Fab. Está compuesta de un dominio constante y otro variable de cada una de las cadenas ligera y pesada del anticuerpo.40 El paratopo está conformado por los dominios variables de la cadena pesada y ligera en el extremo amino terminal del monómero de anticuerpo. El papel que desempeña la base de la "Y" consiste en modular la actividad de la célula inmunitaria. Esta región se llama Fragmento cristalizable o Fc y está compuesta por dos o tres dominios constantes de ambas cadenas pesadas, dependiendo de la clase del anticuerpo.3 Mediante la unión a proteínas específicas la región Fc se asegura que cada anticuerpo genera una respuesta inmune apropiada para un antígeno dado.41 La región Fc también se une a varios receptores celulares como el receptor del Fc y otras moléculas del sistema inmunitario como las proteínas del complemento. Al efectuar esto, media en diferentes efectos fisiológicos incluyendo la opsonización, lisis celular y desgranulación de las células cebadas, basófilos y eosinófilos.31 42

ANTIGENO

Un antígeno ("anti", del griego αντι- que significa 'opuesto' o 'con propiedades contrarias' y "geno", de la raíz griega γεν, generar, producir; que genera o crea oposición) es una sustancia que desencadena la formación de anticuerpos y puede causar una respuesta inmunitaria.1 La definición moderna abarca todas las sustancias que pueden ser reconocidas por el sistema inmune adaptativo, bien sean propias o ajenas.

Los antígenos son usualmente proteínas o polisacáridos. Esto incluye partes de bacterias (cápsula, pared celular, flagelos, fimbrias, y toxinas), de virus y otros microorganismos. Los lípidos y ácidos nucleicos son antigénicos únicamente cuando se combinan con proteínas y polisacáridos. Los antígenos no-microbianos exógenos (ajenos al individuo) pueden incluir polen, clara de huevo, y proteínas de tejidos y órganos trasplantados, o proteínas en la superficie de glóbulos rojos transfundidos.

Cada antígeno está definido por su anticuerpo, los cuales interactúan por complementariedad espacial. La zona donde el antígeno se une al anticuerpo recibe el nombre de epítopo o determinante antigénico, mientras que el área correspondiente de la molécula del anticuerpo es elparátopo.

• Telerógeno: Antígeno que invoca una no-respuesta inmune específica debido a su forma molecular. Si su forma molecular es cambiada, un telerógeno puede convertirse en inmunógeno.

• Alérogeno: Un alérogeno es aquella sustancia que causa una reacción alérgica. La acción resultante puede producirse luego de la ingestión, inhalación, inyección, o contacto con la piel.

Las células presentan los antígenos al sistema inmune mediante una molécula de histocompatibilidad. Dependiendo del antígeno presentado y del tipo de molécula de histocompatibilidad, podrían activarse diferentes tipos de leucocitos.

Origen de los nigas[editar]

Los antígenos pueden ser clasificados según su origen.

Antígenos exógenos[editar]

Los antígenos exógenos son antígenos que han entrado al cuerpo desde el exterior, por ejemplo mediante inhalación, ingestión o inyección. Estos antígenos son tomados en las células presentadoras de antígenos mediante endocitosis o fagocitosis, (CPAs) y procesadas en fragmentos. Las CPAs entonces presentarán esos fragmentos a linfocitos T colaboradores (CD4+) con ayuda de moléculas de histocompatibilidad de clase II en su superficie. Algunos linfocitos T pueden reconocer de manera específica la dupla péptido:CMH. Es entonces cuando son activados y comenzarán a secretar citoquinas. Las citoquinas son sustancias que a su vez pueden activar linfocitos T citotóxicos (CD8+), células productoras de anticuerpos o linfocitos B, macrófagos, y otras partículas.

Antígenos endógenos[editar]

Los antígenos endógenos son aquellos antígenos que han sido generados al interior de una célula, como resultado del metabolismo celular normal, o debido a infecciones virales o bacterianas intracelulares. Los fragmentos de esos antígenos son presentados sobre la superficie celular en un complejo con moléculas MHC de clase I. Si son reconocidos por linfocitos T citotóxicos(CD8+) activados, éstos comenzarán a secretar varias toxinas que causarán la lisis o apoptosis (muerte celular) de la célula infectada. Para prevenir que las células citotóxicas destruyan células normales que presenten proteínas propias del organismo, éstos linfocitos T autoreactivos son eliminados del repertorio como resultado de la tolerancia (también conocida como selección negativa).

Autoantígenos[editar]

Un autoantígeno se refiere a una proteína o complejo de proteínas normal (algunas veces ADN o ARN) que es reconocido por el sistema inmune. Ocurre en pacientes que sufren de algunaenfermedad autoinmune específica. Estos antígenos no deberían, en condiciones normales, activar el sistema inmune, pero debido principalmente por factores genéticos y ambientales, se ha perdido una correcta tolerancia inmunológica en esos pacientes.

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