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CAPITULO 2:   NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS

SUBCAPÍTULO   (1)

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LEUCEMIA MIELÓGENA CRÓNICA, BCR-ABL1 POSITIVA

Definición

        La leucemia mielógena crónica (CML) es una neoplasia mieloproliferativa que se origina en una célula tronco hematopoyética pluripotencial anormal de la médula ósea y está consistentemente asociada con la fusión de los genes BCR-ABL1 localizada en el cromosoma Philadelphia (Ph).  Aunque el hallazgo principal inicial es la leucocitosis neutrofílica, el gen BCR-ABL1 se encuentra en todos los linajes mieloides así como también en algunas células linfoides y células endoteliales.  La historia natural de la CML sin tratamiento es bi o trifásica:  una fase inicial crónica insidiosa (CP) es seguida por una fase acelerada (AP), una fase blástica (BP) o ambas.

Código ICD-O     9875/3

Sinónimos

Leucemia granulocítica crónica; leucemia mieloide crónica.

Epidemiología

        La CML tiene una incidencia anual mundial de 1-2 casos por cada 100,000 habitantes.  La enfermedad puede ocurrir a cualquier edad, pero la edad media al diagnóstico es entre la 5ª y 6ª décadas de la vida.  Existe una ligera predominancia en el sexo masculino.

Etiología

        Los factores predisponentes de CML son desconocidos.  La exposición a la radiación ha sido implicada en algunos casos.  No parece ser una condición hereditaria.

Sitios involucrados

        En la fase crónica, las células leucémicas son mínimamente invasivas y la proliferación está principalmente confinada a los tejidos hematopoyéticos, primordialmente sangre, médula ósea y bazo, aunque el hígado puede estar infiltrado también.  En sangre periférica, tejidos extramedulares incluyendo nódulos linfoides, piel y tejidos blandos puede observarse infiltración por blastos.  

Hallazgos clínicos

        Muchos pacientes son diagnosticados en fase crónica, la cual usualmente tiene un inicio insidioso.  Cerca del 20-40% de los pacientes son asintomáticos y son diagnosticados cuando se encuentra un conteo leucocitario anormal realizado  al  momento de un examen médico de rutina. Los hallazgos más comunes a la presentación incluyen fatiga, pérdida ponderal, sudor nocturno, esplenomegalia y anemia.  Las presentaciones atípicas incluyen marcada trombocitosis no acompañada por un conteo leucocitario significativamente elevado así como presentación inicial en sangre periférica sin una fase crónica previamente detectable.  En ausencia de tratamiento curativo muchos pacientes  progresan de fase crónica a fase blástica o rápidamente o a través de una fase acelerada transicional, aunque algunos mueren en la fase acelerada sin progresión.  Las fases de transformación están generalmente acompañadas por el empeoramiento de las condiciones generales y por síntomas relacionados a anemia severa, trombocitopenia o marcado crecimiento del bazo.

Morfología

Fase crónica (CP)

        En la fase crónica la sangre periférica muestra leucocitosis (12-1000 x /L, promedio 100 x /L) debido a neutrófilos en diferentes etapas de maduración con picos en el porcentaje de mielocitos y neutrófilos segmentados.  No hay displasia significativa.  Los blastos usualmente forman menos del 2% de los leucocitos.  La basofilia absoluta está invariablemente presente y la eosinofilia es común.  La monocitosis absoluta puede estar presente pero la fracción de monocitos es usualmente  3%, excepto en raros casos asociados con la isoforma BCR-ABL1  p190, en cuyo caso la monocitosis está casi siempre presente y la confusión con leucemia mielomonocítica crónica es posible.  El conteo plaquetario usualmente oscila de normal a superior a 1000 x /L y la trombocitopenia es poco común.  La celularidad de la médula ósea está aumentada debido a la proliferación granulocítica con un patrón de maduración similar al de la sangre.  En los cortes de biopsia el doblez paratrabecular de neutrófilos maduros es de 5-10 células de grosor, en contraste con la capa normal de 2-3 células y los neutrófilos maduros están situados en las áreas intertrabeculares.  Los neutrófilos pueden estar aumentados.  Los blastos usualmente cuentan menos del 5% de las células medulares en la fase crónica y 10% o más indica progresión de la enfermedad.  Los precursores eritroides varían pero los islotes eritroides están usualmente reducidos en número y tamaño.   Los megacariocitos de la CML son más pequeños de lo normal y tienen núcleos hipolobulados (“megacariocitos enanos”).  Aunque ellos pueden ser normales o ligeramente disminuidos en número 40-50% de los pacientes muestran moderada a severa proliferación megacariocítica.  [pic 1][pic 2][pic 3][pic 4][pic 5]

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        La biopsia inicial muestra fibrosis reticular moderada a marcada en aproximadamente 30% de los casos los cuales con frecuencia se correlacionan con un número aumentado de megacariocitos, aumento en el tamaño del bazo y según se ha reportado, un peor pronóstico.  Las células de pseudo-Gaucher y los histiocitos (o macrófagos) azul de mar se observan comúnmente secundariamente al aumento del cambio de células y son derivadas de la clona neoplásica.  Más del 80% de los pacientes tienen macrófagos significativamente reducidos o sin hierro depositado.  

        En la fase crónica el bazo está agrandado debido a la infiltración de la pulpa roja por granulocitos en diferentes etapas de maduración.  Un infiltrado similar podría observarse en los sinusoides hepáticos y áreas portales.  

Fases de la Progresión/Transformación de la enfermedad en la CML

El reconocimiento de         la progresión de la enfermedad de fase crónica a fases de transformación de fase acelerada o fase blástica es importante para el pronóstico y tratamiento, pero los límites clínicos y morfológicos entre estas etapas con frecuencia se sobreponen y los parámetros utilizados para identificarlos han variado entre los diferentes investigadores.  Además, hay solo escasos datos relevantes sobre la progresión de la enfermedad en la era de la terapia con inhibidor de la proteína kinasa (PTKI).  Los cambios en la médula ósea seguidos de tratamiento a corto y largo plazo con PTKI han sido extensamente estudiados mostrando una reducción de la celularidad granulocítica, normalización de la megacariopoyesis, regresión de la fibrosis e incremento de la apoptosis asociada con disminución en la actividad proliferativa.

Fase acelerada (AP)

        En la tercera edición de la clasificación de la OMS, se sugirió que el diagnóstico de la fase acelerada podría hacerse si se encontraba presente alguno de los siguientes parámetros: 1)  Conteo de leucocitos persistentemente alto o en aumento ( > 10 x /L) y/o esplenomegalia persistente o en aumento que no responde a la terapia,    2) trombocitosis persistente( >1000 x /L)  no controlable con terapia,   3) trombocitopenia persistente (< 100 x /L) no relacionada a la terapia,   4)Evolución citogenética clonal que ocurre después del cariotipo diagnóstico inicial,   5) 20% o más de basófilos en sangre periférica y  6) 10-19% de mieloblastos en la sangre o médula ósea.  Los criterios 1-4 es más probable que estén asociados con transición de fase crónica a fase acelerada, mientras que los criterios 5 y 6 más frecuentemente indican una transición entre fase acelerada y fase blástica.  [pic 6][pic 7][pic 8]

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Aunque se han sugerido modificaciones a éstos criterios y se han propuesto por otros diferentes criterios, es recomendable que los parámetros enumerados anteriormente sigan siendo considerados como evidencia de progresión de la enfermedad.  Si ellos u otros parámetros, tales como resistencia a la droga indican necesariamente tiempos de supervivencia acortados o inminente transformación blástica no está claro en vista de la eficacia de las actuales estrategias de tratamiento, y se necesitan más estudios para identificar correctamente los criterios de fase acelerada de cara a la terapia con TPKI.  Con frecuencia en la fase acelerada la médula ósea es hipercelular y se observa mielodisplasia.  El incremento en los blastos del linaje mieloide podría ser correctamente apreciado con tinciones para CD34 realizadas en la biopsia.  Grandes grupos de megacariocitos anormales pequeños asociados con marcada fibrosis reticular o colágena son comúnmente observados y podrían ser considerados como evidencia presuntiva de fase acelerada, aunque éstos hallazgos están casi siempre asociados con uno o más de los otros criterios enlistados anteriormente.  El hallazgo de linfoblastos en la sangre o en la médula es inusual en la fase acelerada y debería investigarse para fase blástica linfoblástica.  

Fase blástica (BP)

        La fase blástica puede ser diagnosticada cuando 1) los blastos son igual o mayores al 20% de los leucocitos de sangre periférica o de las células nucleadas de la médula ósea o 2) cuando existe una proliferación extramedular de blastos.  En aproximadamente 70% de los casos, el linaje de blastos es mieloide y puede incluir blastos neutrofílicos, eosinofílicos, basofílicos, monocíticos, megacariocíticos o eritroides o cualquier combinación de ellos, mientras que en aproximadamente 20-30% de los casos los blastos son linfoblastos.  En sangre periférica el linaje del blasto podría ser morfológicamente obvio pero con frecuencia los blastos son primitivos o heterogéneos y se recomienda el análisis citoquímico e inmunofenotípico.

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