Cancer.

INTRODUCCIÓN

El cáncer es una enfermedad provocada por un grupo de células que proliferan sin control y se multiplican de manera autónoma, invadiendo localmente y a distancia otros tejidos. En general tiende a llevar a la muerte a la persona afectada, si no se somete a un tratamiento adecuado. Se conocen más de 200 tipos diferentes de cáncer, los más frecuentes son los de piel, pulmón, mama y colorrectal.

La malignidad del cáncer es variable, según la agresividad de sus células y demás características biológicas de cada tipo tumoral. En general el comportamiento de las células cancerosas se caracteriza por escapar al control reproductivo que requería su función original, perdiendo sus capacidades primitivas y adquiriendo otras que no les corresponden, invadiendo de forma progresiva y por distintas vías órganos próximos, o incluso diseminándose a distancia (metástasis), con crecimiento y división más allá de los límites normales del órgano al que pertenecían primitivamente, diseminándose por el organismo fundamentalmente a través del sistema linfático o el sistema circulatorio, y ocasionando el crecimiento de nuevos tumores en otras partes del cuerpo alejadas de la localización original.

Las diferencias entre tumores benignos y malignos consisten en que los primeros son de crecimiento lento, no se propagan a otros tejidos y rara vez recidivan tras ser extirpados, mientras que los segundos son de crecimiento rápido, se propagan a otros tejidos, recidivan con frecuencia tras ser extirpados y provocan la muerte en un periodo variable de tiempo, si no se realiza tratamiento. Los tumores benignos pueden recurrir localmente en ciertos casos, pero no suelen dar metástasis a distancia ni matar al portador, con algunas excepciones. Las células normales al entrar en contacto con las células vecinas inhiben su multiplicación, pero las células malignas no tienen este freno. La mayoría de los cánceres forman tumores sólidos, pero algunos no, por ejemplo la leucemia.

El cáncer puede afectar a personas de todas las edades, incluso a fetos, pero el riesgo de sufrir los más comunes se incrementa con la edad. El cáncer causa cerca del 13% de todas las muertes. De acuerdo con la Sociedad Americana del Cáncer, 7,6 millones de personas murieron por esta enfermedad en el mundo durante el año 2007.

El proceso por el cual se produce el cáncer (Carcinogénesis) es causado por anormalidades en el material genético de las células. Estas anormalidades pueden ser provocadas por distintos agentes carcinógenos, como la radiación ionizante, ultravioleta, productos químicos procedentes de la industria, del humo del tabaco y de la contaminación en general, o de agentes infecciosos como el virus del papiloma humano o el virus de la hepatitis. Otras anormalidades genéticas cancerígenas son adquiridas durante la replicación normal del ADN, al no corregirse los errores que se producen durante dicho proceso, o bien son heredadas y, por consiguiente, se presentan en todas las células desde el nacimiento y originan mayor probabilidad de que se presente la enfermedad. Existen complejas interacciones entre el material genético y los carcinógenos, un motivo por el que algunos individuos desarrollan cáncer después de la exposición a carcinógenos y otros no. Nuevos aspectos de la genética del cáncer, como la metilación del ADN y los microARNs, están siendo estudiados como importantes factores a tener en cuenta por su implicación.

Las anormalidades genéticas encontradas en las células cancerosas pueden consistir en una mutación puntual, translocación, amplificación, deleción, y ganancia o pérdida de un cromosoma completo. Existen genes que son más susceptibles a sufrir mutaciones que desencadenen cáncer. Esos genes, cuando están en su estado normal, se llaman protooncogenes, y cuando están mutados se llaman oncogenes. Lo que esos genes codifican suelen ser receptores de factores de crecimiento, de manera que la mutación genética hace que los receptores producidos estén permanentemente activados, o bien codifican los factores de crecimiento en sí, y la mutación puede hacer que se produzcan factores de crecimiento en exceso y sin control.

MARCO TEÓRICO

Biología Celular y Molecular del Cáncer

Gracias a la biología molecular, durante el último cuarto de siglo se ha establecido y aceptado universalmente el paradigma genético del cáncer –que los tumores surgen como consecuencia de la acumulación de mutaciones en genes que controlan la proliferación, diferenciación o muerte celular. Dependiendo de la función de sus proteínas producto y de la naturaleza de las alteraciones genéticas sufridas, los genes implicados en procesos tumorales pueden agruparse en dos grupos fundamentales: oncogenes y genes supresores de tumores. Puesto que los productos codificados por protooncogenes ejercen efectos de control positivo sobre la proliferación celular, su mutación oncogénica en tumores les confiere un carácter dominante desde el punto de vista genético.

Es precisamente este carácter dominante de los oncogenes identificados lo que nos facilitó su detección mediante técnicas de transfección al principio de los años 80. Los productos de genes supresores de tumores ejercen un papel regulador negativo sobre los procesos de proliferación celular, lo que determina que su mutación en procesos tumorales les confiera un carácter recesivo. Esta recesividad hizo más difícil su identificación desde el punto de vista técnico, lo que explica el desfase temporal en su caracterización respecto a los oncogenes dominantes.

El análisis bioquímico y funcional de los productos de los varios genes tumorales indica que éstos juegan papeles fundamentales en procesos de transducción de señales implicadas en control de la proliferación, diferenciación o muerte celular.

Estos estudios han esclarecido cómo la progresión normal del ciclo celular es el resultado de una interacción cuidadosamente equilibrada entre múltiples reguladores codificados por protooncogenes y genes supresores. No es sorprendente, por tanto, que cualquier alteración funcional a nivel de uno de estos múltiples reguladores produzca un ciclo celular alterado que finalmente desemboca en la progresión neoplásica. Esta simplificación conceptual ha permitido definir al cáncer, a nivel molecular, como una “enfermedad genética del ciclo celular”. También permite empezar a entender la naturaleza multifásica del cáncer, un proceso de múltiples etapas que requiere la acumulación de sucesivos eventos de mutación somática (oncogenes, genes supresores, genes de susceptibilidad) y de selección clonal que producen variantes en la descendencia celular con propiedades de crecimiento cada vez más agresivas. Este carácter multifásico ilustra también claramente la estrecha relación existente entre cáncer y envejecimiento celular.

Los importantes avances recientes en la identificación de las alteraciones genéticas y moleculares de las células tumorales humanas están empezando a ser utilizados actualmente con éxito para su aplicación a nivel clínico. Estas aplicaciones están produciendo avances muy significativos tanto en el campo del diagnóstico y del pronóstico de la enfermedad como en la generación de nuevas aproximaciones terapéuticas. Así, por ejemplo, secuencias específicas de ácidos nucleicos están siendo utilizadas con gran precisión como marcadores de progresión tumoral en situaciones clínicas variadas. Igualmente, la gran cantidad de información acumulada recientemente sobre la biología y regulación del genoma humano y de una serie de organismos modelo está empezando a ser utilizada, por medio de diversas aproximaciones experimentales, para el diseño y caracterización de nuevos fármacos antitumorales. El Gleevec es un nuevo fármaco antitumoral que representa un claro ejemplo de éxito reciente en este campo. Finalmente, tecnologías recientes tales como la microdisección por láser y los diversos tipos de “microarrays” de ácidos nucleicos o de proteínas utilizados en Genómica y Proteómica ofrecen esperanzas significativas de completar en un futuro próximo la identificación de las “firmas moleculares” de los diferentes tipos de tumores y/o estadíos de los mismos.

En los comienzos del siglo XXI nos encontramos en una situación más favorable que nunca para avanzar en el objetivo de la erradicación del cáncer. Disponemos ya de un enorme cuerpo de conocimientos teóricos sobre los genes, proteínas y vías de señalización implicados en cáncer. Por otra parte, tenemos la práctica certeza, basada en la observación de resultados de laboratorios de todo el mundo, de que esos conocimientos se van a ir ampliando día a día de manera muy significativa. Todos estos nuevos conocimientos básicos nos están proporcionando un arsenal de nuevas ideas investigadoras con las que atacar los problemas de la prevención, detección, diagnóstico y terapia del cáncer en los próximos años. No sabemos cuán largo será el camino que nos lleve a la consecución de nuestro objetivo final, pero confiamos que el esfuerzo coordinado de la comunidad científica nos permitirá recorrerlo en el menor tiempo posible.

Capítulo 1

Mecanismos supresores de tumores

La transformación maligna de las células normales consiste en la adquisición progresiva de una serie de cambios genéticos específicos que se producen desobedeciendo los fuertes mecanismos antitumorales que existen en todas las células normales. Estos mecanismos incluyen:

• La regulación de la transducción de señales. Se estima que más del 20% de los genes incluidos en el genoma humano codifican proteínas

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